| 研究課題/領域番号 |
14570638
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
高野 博之 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (60334190)
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| 研究分担者 |
小室 一成 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30260483)
吉田 勝哉 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (10191579)
永井 敏雄 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00334194)
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| キーワード | 心肥大 / PPARγ / アンジオテンシンII / チアゾリジン誘導体 / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(Peroxisome proliferator-activated receptors : PPARs)は核内レセプターファミリーに属する転写因子であり、レチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成し標的遺伝子の転写を調節する。PPARはα、β(あるいはδ)、γの3つのアイソフォームからなり、心臓におけるPPARγの作用については不明であった。今回、心肥大の病態形成におけるPPARγの役割について検討した。
ラットの培養心筋細胞を用いたin vitroの実験において、伸展刺激やアンジオテンシンII、フェニレフリンにより惹起されるANP、BNP、skeletalα-actinのmRNAの増加は、PPARγリガンドのtroglitazone、pioglitazone、rosiglitazoneにより抑制された。また心筋細胞へのアミノ酸の取り込みや細胞表面積の増加も、これらのPPARγリガンドにより抑制された。またマウスの腹部大動脈を縮窄して圧負荷肥大心を作製したモデルにおいても、PPARγリガンドであるpioglitazoneの投与により圧負荷による心重量/体重比や左室壁厚の増加は軽減した。一方、PPARγのヘテロノックアウトマウスでは圧負荷による心肥大の程度は野生型のマウスよりもさらに著明であった。
これらの結果はPPARγが心肥大のシグナル伝達経路に抑制的に作用していることを示唆しているが、この作用機序に関してはまだ十分明らかになっていない。NF-κBを介したシグナルが心肥大の形成に重要な役割をはたしているという報告もあることから、PPARγを介したシグナルがNF-κBの活性化を抑制することにより、心肥大を抑制している可能性がある。これまで心肥大を引き起こす誘発因子やシグナル伝達経路に関しては多くの報告がされてきたが、心肥大を抑制する方向に作用する因子やシグナルについての報告はまだそれほど多くない。今後の新たな治療法を考えるうえでも、PPARγなどの心肥大を抑制するシグナル伝達経路についての研究も重要になってくるものと思われる。
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