遺伝子ノックアウトマウスを用いた急性冠症候群における線溶系因子の分子基盤の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570649
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 小澤 修 岐阜大学, 医学部, 教授 (90225417)
• 研究分担者: 赤松 繁 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (20167828) ; 松野 浩之 岐阜大学, 医学部, 助教授 (40273148)
• キーワード: 急性冠症候群 / 線溶系因子 / vascular endothelial growth factor / α2-antiplasmin / 肺性心

研究概要

急性冠症候群(acute coronary syndrome)は不安定狭心症、心筋梗塞および突然死を含む一連の病態である。虚血性疾患に伴う組織修復(再生)時における線溶系因子の新たな機能に注目し、四種類(tissue-type plasminogen activator、urokinase-type plasminogen activator、α2-antiplasmin、plasminogen activator inhibitor-1)の線溶系因子の遺伝子欠損マウスを用い、線溶系因子の虚血性心疾患における役割及びvascular endothelial growth factor (VEGF)との関係を検討した。
左冠状動脈主管部の結紮を行い実験的心筋梗塞を作成し、急性心筋梗塞後の24時間後の生存率を四種類のノックアウトマウスとそのコントロールであるワイルドタイプとの比較において検討した結果、α2-antiplasminノックアウトマウスにおいてのみ全例が24時間以内に死亡したことが明らかとなった。次に心エコー図・ドプラ法を用いた検査を行い、α2-antiplasminノックアウトマウスでは右室腔の著しい拡大が認められた。これは右心不全の状態であることが示唆された。免疫組織学的解析を行い、α2-antiplasminノックアウトマウスの冠状動脈結紮後の肺は全体にdiffuseなpulmonary edemaの所見が認められた。次にVEGFの血中レベルでの時間的変化を検討すると、冠動脈結紮後2時間の血中濃度がワイルドタイプに比し、α2-antiplasminノックアウトマウスに著明な上昇を認めた。
以上の結果から、α2-antiplasmin欠損からplasmin活性が持続し、VEGFの過剰遊離により血管透過性が亢進し、肺性心が引き起こされた可能性が強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa O, Okada K, Ueshima S, Matsuo O, Uematsu T: "Inhibitors of fibrinolytic components play different roles in the formation and removal of arterial thrombus in mice"J. Cardiovasc. Pharmacol.. 39. 278-286 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa O, Okada K, Ueshima S, Matsuo O, Uematsu T: "Plasmin generation plays different roles in the formation and removal of arterial and venous thrombus in mice"Thromb. Haemostasis. 87. 98-104 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa O, Yoshimi N, Akamatsu S, Hara A, Mori H, Okada K, Matsuo O, Uematsu T: "Lack of α2-antiplasmin promotes pulmonary heart failure via over-release of VEGF after acute myocardial infarction"Blood. 100. 2487-2493 (2002)
• [文献書誌] Hirade K, Kozawa O, Tanabe K, Niwa M, Matsuno H, Oiso Y, Akamatsu S, Ito H, Kato K, Katagiri Y, Uematsu T: "Thrombin stimulates dissociation and induction of HSP27 via p38 MAPK in vascular smooth muscle cells"Am. J. Physiol. Heart and Circulatory Physiology. 283. H941-H948 (2002)
• [文献書誌] Takenaka M, Hirade K, Tanabe K, Akamatsu S, Dohi S, Matsuno H, Kozawa O: "Simvastatin stimulates VEGF release via p44/p42 MAP kinase in vascular smooth muscle cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 301. 198-203 (2003)