可溶性腫瘍壊死因子受容体による虚血性心疾患の遺伝子治療

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570671
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 菅野 公浩 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (20206395)
• キーワード: 心筋梗塞 / TNF-alpha / soluble TNF-alpha receptor / 血管新生 / 遺伝子治療

研究概要

TNF-alphaは、心筋のアポトーシスをおこすこと、心筋梗塞で増加することが知られている。一方、soluble TNF-alpha receptor 1(sTNFR1)は、TNF-alphaの拮抗剤である。そこで、TNFR1の心筋梗塞における影響を検討した。sTNFR1 plasmidは、急性心筋梗塞おいて、TNF-alpha、心筋のアポトーシスを減少させ、梗塞範囲を減少させた。また、TNF-alphaは、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のレセプター(KDR/flk-1)を不活性化することにより、血管内皮細胞の増殖を抑制することが知られている。そこで、次に、sTNFR1の血管新生における影響を検討した。まず、in vitroにおいて、sTNFR1 plasmidを導入した血管内皮細胞は、TNF-alphaにおけるアポトーシスに拮抗し、増殖能を有することを報告した。次に、in vivoでは、雄ウィスターラット末梢血管虚血モデルにおいて検討した。虚血部位でTNF-alphaは増加していたが、sTNFR1 plasmidその増加を抑制した。VEGFは、シャム手術のラットでは発現が見られなかったが、sTNFR1 plasmid注射のラット及びLacZ plasmid注射のラットでは有意に増加し、両群間に有意差はなかった。sTNFR1 plasmidは、LacZ plasmid注射のラットで減少していた虚血部位のKDR/flk-1 mRNA及びKDR/flk-1のチロシンリン酸化を増加させ、血管新生を増加させた。

研究成果

• [文献書誌] Sugano M, Koyanagi M, Tsuchida K, Hata T, Makino N.: "In vivo gene transfer of soluble TNF-alpha receptor 1 alleviates myocardial infarction."FASEB Journal. 16. 1421-1422 (2002)
• [文献書誌] Sugano M, Tsuchida K, Tomita H, Makino N.: "Increased proliferation of endothelial cells with overexpression of soluble TNF-α receptor I gene."Atherosclerosis. 162. 77-84 (2002)
• [文献書誌] Sugano M, Tsuchida K, Makino N.: "Nifedipine prevents apoptosis of endothelial cells induced by oxidized LDL."Journal of Cardiovascular Pharmacology. 40. 146-152 (2002)
• [文献書誌] Sugano M, Tsuchida K, Makino N.: "Intramuscular gene transfer of soluble TNF-alpha receptor 1 activates vascular endothelial growth factor receptor (KDR/flk-1) and accelerates angiogenesis in a rat model of hindlimb ischemia."Circulation. 103. 797-802 (2004)
• [文献書誌] Sugano M, Tsuchida K, Makino N.: "Effects of soluble TNF-alpha receptor 1 on apoptosis induced by oxidized LDL in endothelial cells."Molecular Cellular Biochemistry. 258. 57-63 (2004)
• [文献書誌] Sugano M, Tsuchida K, Hata T, Makino N.: "In vivo transfer of soluble TNF-alpha receptor 1 gene improves cardiac function and reduces infarct size after myocardial infarction in rats"FASEB Journal. (in press).