心血管疾患におけるMIFの発現とその役割

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570687
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 講師 (40296108)
• 研究分担者: 島田 和幸 自治医科大学, 医学部, 教授 (90145128) ; 袴田 陽二 自治医科大学, 医学部, 講師 (00218380) ; 小林 英司 自治医科大学, 医学部, 教授 (00245044)
• キーワード: サイトカイン / 動脈硬化 / 虚血性心疾患 / 酸化ストレス / 炎症反応

研究概要

動脈硬化や心筋梗塞といった心血管疾患におけるMacrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)の役割について検討した。まずin vitroの検討として、MIFのpromotor領域を組み込んだluciferase vectorを作製してMIFの発現調節におけるPKCzetaの関与について検討した.過酸化水素によるMIFの発現は、PKCzetaのdominant negative(DN)を遺伝子導入すると低下し、一方、constitutive active(CA)を導入すると低下しない傾向にあり、MIFの発現にPKCzetaが関与している可能性が示唆された.また、急性心筋梗塞患者において血清中のMIFを経時的に測定したところ、発症1日目から血清MIFの有意な上昇を認め、以後7-14-21日と徐々に低下してきた.そこで、そのMIFの起源を検討するため末梢血単核球分画を単離、培養して上清中のMIF濃度を測定した.単核球由来MIFは心筋梗塞発症1日目には低値であったが、7-14日目にかけて上昇していた.このことから、急性心筋梗塞発症急性期には傷害された心筋細胞がMIFを産生しており、亜急性期には血中のリンパ球や単球といった炎症細胞がその起源として重要であることが示唆された.さらに、ヒト動脈硬化巣においてMIFの発現が亢進していることをすでに見いだしていることから、MIF-transgenic(Tg)および-knockout(KO)マウスでのMIF役割を大腿動脈へのカフ誘導性内膜肥厚モデルを用いて検討した.MIF-TgおよびMIF-KOマウスでの内膜肥厚の程度はwild-typeのマウスを同等であり、MIFの発現の程度には相関しなかった.今後は、その他のラット心筋梗塞ならびにラットバルーン傷害やapoE-KOマウスといった動脈硬化モデルでのMIFの関与について検討する予定である.

研究成果

• [文献書誌] M.Takahashi, et al.: "Elevation of plasma levels of macrophage migration inhibitory factor in patients with acute myocardial infarction"Am J Cardiol. 89. 248-249 (2002)
• [文献書誌] M.Takahashi, et al.: "Lysophosphatidylcholine induces apoptosis in human endothelial cells through a p38-mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism"Atherosclerosis. 161. 387-394 (2002)
• [文献書誌] M.Takahashi, et al.: "Fluvastatin enhances apoptosis in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cells"J Cardiovasc Pharmacol. 39. 310-317 (2002)
• [文献書誌] M.Takahashi, et al.: "Beta-very low density lipoprotein enhances inducible nitric oxide synthase expression in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cells"Atherosclerosis. 162. 307-313 (2002)
• [文献書誌] Y.Hojo, et al.: "Increased levels of monocyte-related cytokines in patients with unstable angina"Atherosclerosis. 161. 403-408 (2002)
• [文献書誌] M.Simpo, et al.: "AAV-mediated VEGF gene transfer into skeletal muscle improves blood flow in a rat hind-limb ischemia model"Cardiovasc Res. 53. 993-1001 (2002)
• [文献書誌] T.Ito, et al.: "HMG-CoA reductase inhibitors reduce interleukin-6 synthesis in human vascular smooth muscle cells"Cardiovas Drugs Ther. 16. 121-126 (2002)
• [文献書誌] Y.Sakuma, et al.: "Short-course methotrexate and long-term acceptance of fully allogenic rat cardiac grafts : a possible mechanism of tolerance"Transplant Immunol. 10. 49-54 (2002)
• [文献書誌] Y.Ogata, et al.: "Fluvastatin inhibits cytokine-stimulated hypertrophy and induces apoptosis in cardiac myocytes"J Cardiovasc Pharmacol. 40. 916-921 (2002)
• [文献書誌] J.Wang, et al.: "Auxiliary partial liver grafting in rats : Effect of host hepatectomy on graft regeneration, and review of literature on surgical technique"Microsurgery. 22. 371-377 (2002)