心筋梗塞後左室リモデリングにおける単球由来マクロファージとアンジオテンシンの関与

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570693
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 安斉 俊久 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60232089)
• 研究分担者: 菅野 康夫 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00317124) ; 前川 裕一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90296575)
• キーワード: 心筋梗塞 / 炎症 / サイトカイン / リモデリング / 単球 / マクロファージ / 心不全

研究概要

ラット心筋梗塞モデルに対して、GM-CSF (romurtide 200μg/kg/day)を梗塞作成直後より1週間投与し、2週間後にコントロール(梗塞作成後生食投与群)と比較したところ、心エコー上の左室径増大と左室収縮率の低下を認め、血行動態上もGM-CSF投与群において、左室拡張末期径の増大と左室最大dP/dtの低下を認めることをこれまでに確認した。今年度は、これに病理学的・分子生物学的検討を加えた。GM-CSF投与群ではコントロール群に比較し、梗塞部の壁菲薄化が顕著であり、expansion indexの増大を認めることが確認された。組織レベルにおいては、GM-CSF投与群における梗塞部瘢痕化(線維化)の遅延が明らかになり、GM-CSFによって梗塞後の治癒過程が障害されている可能性が示唆された。また、GM-CSF投与中の急性期(3日、7日後)には、梗塞部への単球由来マクロファージ(ED-1陽性マクロファージ)の浸潤が亢進していること、TGFβ1の発現はむしろ抑制され、Collagen type Iおよびtype IIIの産生がコントロール群に比較して低下していることが明らかになった(Circulation 2003;108:IV-272)。すなわちGM-CSFは梗塞部における単球由来マクロファージを過剰賦活化することにより壊死心筋の膠原線維への置換を障害し、左室リモデリングを増悪させている可能性が考えられた。一方、我々はラット慢性梗塞モデルにおいてアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)が不全心筋におけるβ受容体脱感作を改善させることを報告している(J Am Coll Cardiol 2004;43:125-132)。その機序としてARBによる酸化ストレスおよび炎症の軽減作用が関与している可能性も考えられている。GM-CSFによって惹起された梗塞後の過剰炎症がARBによってどのような修飾を受けるのか現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Anzai T, Kaneko H, et al.: "Association between serum C-reactive protein elevation and left ventricular thrombus formation after first anterior myocardial infarction."Chest. in press. (2004)
• [文献書誌] Takahashi T, Anzai T, et al.: "Angiotensin receptor blockade improves myocardial β-adrenergic receptor signaling in postinfarction left ventricular remodeling : a possible link between β-adrenergic receptor kinase 1 and protein kinase C isoform ε"Journal of American College of Cardiology. 43・1. 125-132 (2004)
• [文献書誌] Takahashi T, Anzai T, et al.: "Serum C-reactive protein in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction -role of neurohormones and cytokines."International Journal of Cardiology. 88・4. 257-265 (2003)
• [文献書誌] Anzai T, Kaneko H, et al.: "Impact of plasma interleukin-6 and serum C-reactive protein elevation on left ventricular thrombus formation after first anterior myocardial infarction."Circulation. 108・17. IV-315 (2003)
• [文献書誌] Maekawa Y, Anzai T, et al.: "Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor adversely affects post-infarction left ventricular remodeling through inappropriate collagen synthesis and impaired infarct healing."Circulation. 108・17. IV-272 (2003)
• [文献書誌] Sugano Y, Anzai T, et al.: "Granulocyte colony-stimulating factor improves cardiac function after myocardial infarction via acceleration of reparative collagen synthesis."Circulation. 108・17. IV-140 (2003)