高発癌を伴う先天性免疫不全症候群の分子病態ならびに新規治療法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570738
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 金子 英雄 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (80293554)
• 研究分担者: 深尾 敏幸 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (70260578)
• キーワード: Bloom症候群 / BLM / Ataxia-telangiectasia / ATM / ダブルノックアウト

研究概要

DNA helicase familyの一つであるBLMはsister chromatid exghangeに抑制的に働き、homologus recombinationに関与すると考えられている。DNAの複製・修復にはたらくタンパクの多くは他のタンパクとcomplexを形成して機能する。そこで、BLMと相互作用するタンパクをyeast two-hybrid systemを用いて検索したところATMが同定された。今までにATMと相互作用するタンパクとしてp53,BRACA1,NBS1等が同定されており、BLMと相互作用するタンパクとしてTopo-III等がしられているが、申請者が明らかにしたATMとBLMの相互作用は全く新しい相互作用である。ともに免疫不全、高発癌を示す二つの疾患が病因遺伝子産物の機能的な相互作用を通じて、共通した表現型を形成している可能性を示しており、病態解明に新たな視点をあたえるものである。
BLM-ATMの相互作用が機能的ならば、それぞれの欠損細胞株で機能に影響がみられると予想される。そこで、DT40のATM-/-のノックアウト細胞株から、ATM-/-、BLM-/-のダブルノックアウト細胞株を作製した。単独のノックアウト細胞株と細胞増殖、sister chromatid exchange(SCE)の頻度を比較したところダブルノックアウト細胞株ではBLM-/-でみられるのとほぼ同程度に細胞増殖がおそくなっていた。SCEの頻度はBLM-/-でみられるのとほぼ同程度に増加していた。現在さらに、DNA二本鎖切断に対する感受性等を解析している。

研究成果

• [文献書誌] Watanabe M et al.: "Predominant expression of 950delCAG of IL-18R alpha chain cDNA is associated with reduced IFN-gamma production"J. Allergy Clin. Immnnol.. 109. 669-675 (2002)
• [文献書誌] Kaneko H. et al.: "Detection of the genes induced in activated lymphocytes by modified differential display"J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.. 12. 86-90 (2002)
• [文献書誌] Sakaguchi H. et al.: "Interaction among human leucocyte antigen-peptide-T cell receptor complexes in cow's milk allergy"Clin. Exp. Allergy. 32. 762-770 (2002)
• [文献書誌] Beamish H. et al.: "Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM"J. Biol. Chem. 277. 30515-30523 (2002)
• [文献書誌] Morimoto W. et al.: "Expression of BLM and Screening of Bloom Syndrome"Int. J. Mol. Med.. 10. 95-99 (2002)
• [文献書誌] Suzuki K. et al.: "The correlation between ovomucoid-derived peptides, human leucocyte antigen class II molecules and T cell receptor-complementarity determining region 3 compositions in patients with egg-white allergy"Clin. Exp. Allergy. 32. 1223-1230 (2002)