難治性肝疾患に対するTGF-β活性化抑制ペプチドLSKLの臨床適用をめざした研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570744
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 虫明 聡太郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90291947)
• 研究分担者: 大薗 恵一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20270770) ; 三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20322183)
• キーワード: TGF-β / 肝線維化 / ペプチド

研究概要

1.DMN投与によるラット肝障害モデルにおけるLSKLペプチド腹腔内投与の有効性についての検証:昨年度に行った、肝細胞におけるTGF-β1活性化抑制に伴うSmad2リン酸化シグナル低下の検証をデータとして追加し、J.Hepatolに投稿。同誌39(2003)742-748に掲載された(Title : A blocking peptide for transforming growth factor-β1 activation prevents hepatic fibrosis in vivo.)。
2.LSKLの経胃投与モデルによる肝障害抑制効果の検討:DMN肝障害ラット体重100gあたり2mg(腹腔内投与量の約20倍量)のLSKLを2週間経胃投与を行った。2週間後の体重、肝組織中ヒドロキシプロリン量、および肝組織像での評価を行ったが、LSKLの経胃投与群と対照群との間に有意な差は認められず、LSKLの経胃投与での有効性は認められないとの結果を得た。
3.LECラットに対するLSKLペプチド投与による発癌抑制効果の検討:肝障害・発癌モデルとしてのLECラット(20週齢)に対してペプチドの長期経口投与実験(56週間、76週齢まで)を行った。その結果、LSKL投与群(n=3)のうち1匹が56週投与終了まで生存し、2匹は投与6週、46週で死亡した。SLLk群(n=2)は投与2週、18週で死亡し、飼育水のみの群(n=2)は1匹が投与終了まで生存し、1匹は投与5週で死亡した。LSKL、および飼育水で投与終了まで生存した2匹の肝には、いずれも結節状の癌腫瘤が多発しており、本実験系においてはLSKL投与による慢性肝障害予防あるいは発癌抑制効果は認められなかった。
<総括>本研究により、LSKLがDMNによる肝障害および肝線維化の進行をTGF-β活性化抑制機序により有意に抑制することが検証された。しかしながら、ペプチドの経口・経胃投与の有効性は認められなかった。その原因として生体材料との混和により本テトラペプチドが速やかに分解されてその活性を失うことが考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kondou H, Mushiake S, Etani Y, Miyoshi Y, Michigami T, Ozono K: "A blocking peptide for transforming growth factor-beta1 activation prevents hepatic fibrosis in vivo"Journal of Hepatology. 39(5). 742-748 (2003)
• [文献書誌] Kimura T, Hasegawa T, Sasaki T, Okada A, Mushiake S.: "Rapid progression of intrapulmonary arteriovenous shunting in polysplenia syndrome associated with biliary atresia"Pediatric Pulmonology. 35(6). 494-498 (2003)
• [文献書誌] Hasegawa T, Kimura T, Sasaki T, Okada A, Mushiake S.: "Indication for redo hepatic portoenterostomy for insufficient bile drainage in biliary atresia : re-evaluation in the era of liver transplantation"Pediatric Surgery International. 19(4). 256-259 (2003)
• [文献書誌] Sawada A, Takihara Y, Kim JY, Matsuda-Hashii Y, Tokimasa S, Fujisaki H, Kubota K, Endo H, Onodera T, Ohta H, Ozono K, Hara J: "A congenitai mutation of the novel gene LRRC8 causes agammaglobulinemia in humans"Journal of Clinical Investigations. 112(11). 1707-1713 (2003)