神経型ゴーシェ病に対する低分子物質による治療法の開発に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570746
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 岡 明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (00251273)
• 研究分担者: 井上 岳彦 鳥取大学, 医学部付属病院, 助手 (80346361) ; 難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
• キーワード: ゴーシェ病 / 分子シャペロン / β-グルコセレブロシダーゼ

研究概要

ゴーシェ病(Gaucher disease)はライソゾーム酵素のβ-グルコセレブロシダーゼ(Acid β-glucosidase)の先天的欠損による脂質代謝異常症で、神経系を含む全身臓器の障害を呈する。現在行われている酵素補充療法では、神経合併症への効果が不十分であるため、本研究では、中枢神経系を標的とした低分子物質による新たな治療法の開発を目的とする。方法としては、最近GM1ガングリオシドーシス等の動物実験にて効果が認められている「分子シャペロン」方法を応用し、ミスセンス変異を有する異常酵素蛋白を安定化することにより、酵素蛋白の発現を誘導し、酵素活性を上昇させる。特に本研究では、酵素基質に類似したカルバ糖誘導体低分子物質を用い、患者由来細胞にて酵素活性の上昇がすでに確認された化合物が、生体内での酵素活性を正常化させるかどうかについて検討する。β-グルコセレブロシダーゼノックアウトマウスは致死的であるため、変異酵素を導入した動物モデルを現在作成中である。また、分子シャペロン療法は変異に特異性があるため、これまでに検討していない変異を持った患者由来細胞でのスクリーニングを行い、本方法にて治療の可能性がある新たな変異について検討している。また、より低濃度にて十分な効果を持つ新規類似化合物のスクリーニングを行い、本方法による治療の可能性について検討している。

研究成果

• [文献書誌] Pipo JR, Feng JHa N, Martiniuk F, Ninomiya H, Oka A, Oh, Yamamoto T, Ohsaki Y, Nanba E, Tsujino S, Sakuragawno K.: "New GAA mutations in Japanese patients with GSDII (Pompe disease)."Pediatr Neurol. 29巻. 284-287 (2003)
• [文献書誌] Nakada C, Tsukamoto Y, Oka A, Nonaka I, Takeda I, Sato K, Mori S, Ito H, Moriyama M.: "Cardiac-restrcted ankyrin-repeated protein is differentially induced in Duchenne and congenital muscular dystrophy."Lab Invest. 83巻. 711-719 (2003)
• [文献書誌] Nakada C, Oka A, Nonaka I, Sato K, Mori S, Ito H, Moriyama M.: "Cardiac ankyrin repeat protein is preferentially induced in atrophic my ofibers of congenital myopathy and spinal muscular atrophy."Pathol Int. 53巻. 653-658 (2003)
• [文献書誌] Ogura K, Oka A, Ohno K.: "Vertebral artery dissection in an infant : ultrastructural aberrations of connective tissue components."Neuropediatrics. 34巻. 307-310 (2003)
• [文献書誌] Nakada C, Tsukamoto Y, Oka A, Nonaka I, Sato K, Mori S, Ito H, Moriyama M.: "Altered Expression of ARPP Protein in Skeletal Muscles of Patients with Muscular Dystrophy, Congenital Myopathy and Spinal Muscular Atrophy."Pathobiology. 71巻. 43-51 (2004)