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アンジェルマン症候群(AS)は重度精神遅滞、てんかん、失調性歩行を主徴とする、ゲノムインプリンティングが関与する代表的な先天異常症候群である。ASの責任遺伝子UBE3Aは脳においてのみインプリンティングを受けており、その発現異常はASを引き起こす。今年度我々はUBE3Aの脳特異的インプリンティングの分子機構の解明を目指し、マウス胎仔脳におけるインプリンティング機構を脳神経初代分散培養法を用いて詳細に解析した。
結果・考察
脳神経初代分散培養法による神経細胞、グリア細胞におけるインプリンティング解析では、Ube3aのインプリンティングは、神経細胞特異的なものであり、グリア細胞ではインプリンティングを受けていないことが判明した。また神経細胞におけるインプリンティングはヒストン脱アセチル化阻害剤(TSA)により変化することを見いだした。これらのことから、ASで見られる精神神経症状は、インプリンティングを受ける神経細胞におけるUBE3Aの発現異常により引き起こされ、また神経細胞におけるepigenetic factor特にヒストンテールの修飾(アセチル化、リン酸化、メチル化など)が脳高次機能障害に関与する事が示唆された。
以上よりUbe3aの脳特異的インプリンティングは、神経細胞特異的なものであり、その制御機構は、Ube3aのプロモーター領域のメチル化やアンチセンス鎖によるというよりは、ヒストンのアセチル化により制御されていると考えられる。今後、Ube3aのインプリンティングに影響を与えるヒストンアセチル化領域の検索、神経細胞におけるヒストンテールの修飾と神経特異的インプリンティングに焦点をあて解析する予定である。
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