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造血系遺伝子治療の効果を高めるための方策の一つとして、我々は、遺伝子導入細胞を体内で選択的に増幅するため、薬物投与に反応して細胞増殖シグナルを発生するキメラ受容体遺伝子(「選択的増幅遺伝子」)の開発している。本課題では、対象疾患としてX連鎖型慢性肉芽腫症(X-CGD)のモデル動物を用いて選択的増幅遺伝子の効果について前臨床試験を行った。
(1)顆粒球コロニー刺激因子受容体(GcR)のシグナルをエストロゲンで制御するキメラ分子(GcRER)を構築し、gp91遺伝子と共にX-CGDモデルマウスの骨髄細胞に導入した。これをX-CGDレシピエントに移植し、エストロゲンを投与したところ、機能回復好中球が著しく増加した。移植直後のエストロゲン反復投与にても、移植後遠隔期のエストロゲン投与にても、投与群の機能回復好中球の割合と絶対数は有意に高値となった。(2)エストロゲンより投与しやすい薬剤であるエリスロポエチン(Epo)に反応するよう、Epo受容体とc-Mplを組み合わせたキメラ蛋白質(EpoRMpl)について検討した。上と同様にヒトgp91遺伝子とEpoRMpl遺伝子導入したX-CGDマウスの骨髄細胞を致死量放射線照射したレシピエントX-CGDマウスに移植した。造血系再構築後のEpo反復投与により、機能回復顆粒球の割合は非投与群に比して有意に高くなり、機能回復顆粒球の絶対数もEpo投与群で高い傾向が認められた。以上から、EpoRMpl遺伝子導入によりCGDに対する治療効果が増大することを検証した。現在、Epo投与に対してより迅速に増幅効果を得ることをめざし、新規キメラ分子の開発を進めている。
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