|
シグマ受容体はラットにおいて、老齢化に伴い増加する傾向があり、また、シグマ受容体アゴニストは抗不安作用やストレス緩解作用があるとされている。これらのことは、シグマ受容体は老化やストレスによる、精神神経的な異常に対して、正常に保とうと強く働いている可能性がある。したがって、アルツハイマー病のような痴呆疾患において、シグマ受容体を調べることにより、その進行度(重傷度)を把握できる可能性がある。そこで、シグマ受容体用脳内分子イメージング剤の開発を検討した。
これまでに、アセチルコリントランスポーター(VAChT)に対して高い親和性を持つベサミコールが、シグマ受容体にも高い親和性を持つことが報告されていることから、ベサミコールを基本骨格とする新規シグマ受容体リガンドを見つける研究を行うことにした。今年度は種々のベサミコール誘導体を合成し、インビトロ実験(薬物阻害実験等)により、シグマ受容体にのみ高い親和性を持つベサミコール誘導体の開発を目指した。
その結果、ベサミコール誘導体の(+)の光学活性体で、ベサミコール誘導体のフェニルピペリジン部分のパラ位にヨウ素を導入した化合物がVAChTに対して、低親和性を示すとともに、シグマ受容体に対して、高い親和性を示すことがわかった。そこで、次に、^<125>I-標識化を検討するため、^<125>I-標識化のための前駆体となりうるトリブチルスズ体であるP-トリブチルスズベサミコールの合成を検討した。その結果、出発原料であるフェニルピペリジンから6行程で、通算収率15.1%で合成できた。これらの結果から、比放射能の放射性ヨウ素標識(+)-P-iodovesamicolの合成が可能となり、in vivo応用に向けて可能性が出てきた。
|
