気分障害・精神分裂病の発症機序における情動ストレスの役割に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570901
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 井上 猛 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (70250438)
• キーワード: 恐怖条件付け / c-Fos蛋白 / 視床背内側核 / 扁桃体 / 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 / セロトニン / 脳局所投与実験 / 中隔

研究概要

本年度の研究では視床背内側核、中隔、扁桃体の情動ストレスにおける機能的役割について以下の点を明らかにした。
1 恐怖条件付け前の両側外側中隔の破壊は不安・恐怖行動であるすくみ行動に影響を与えなかったが、条件付け後の破壊はすくみ行動発現を有意に抑制した。海馬と同様に、中隔が文脈的条件恐怖記憶の長期的貯蔵あるいは固定化に関与していることが示唆された。
2 前年度の研究では扁桃体への選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)局所投与が条件恐怖によって惹起されるすくみ行動を有意に抑制することを報告したが、今年度の研究ではセロトニン1A受容体アゴニストの局所投与もすくみ行動を抑制する傾向を示すこと、さらに条件恐怖によって惹起される脱糞数増加を顕著に抑制することを見いだした。さらに、グルタミン酸系の関与について検討するために、NMDA受容体アンタゴニストの脳局所投与実験を行い、扁桃体、視床背内側核への投与が恐怖条件付けの形成およびいったん形成された条件恐【double arrow】の発現を抑制することを見いだした。以上の結果は扁桃体におけるセロトニン1A受容体、NMDA受容体が恐怖条件付けにおいて重要な役割をはたしていることを示している。
3 前年度の研究で、条件恐怖の曝露により脳の様々な部位で転写因子であるc-Fos蛋白の発現は増加するが、特に扁桃体における条件恐怖によるc-Fos蛋白の発現増加がSSRI全身投与により抑制されることを示した。今年度は扁桃体の亜核(基底外側核、外側核、中心核、内側核、皮質核)について条件恐怖に対するc-Fos蛋白発現の反応と、ショック箱への暴露の繰り返しによるすくみ行動の消去過程におけるc-Fos蛋白発現の変化を検討した。条件恐怖により基底外側核、外側核、中心核では対照群に比べて有意にc-Fos蛋白発現が増加し、特に外側核、基底外側核における増加はフットショックによる増加よりも顕著であった。消去学習により基底外側核のc-Fos蛋白発現は有意に減少したが、他の亜核では有意な変化はみられなかった。

研究成果

• [文献書誌] 井上 猛: "難治性うつ病の治療戦略とその前シナプス性作用機序"日本神経精神薬理学雑誌. 23. 11-20 (2003)
• [文献書誌] 井上 猛: "不安におけるセロトニン作動性神経系の機能的役割"脳と精神の医学. 14(3). 199-207 (2003)
• [文献書誌] Li XB: "Effect of the mediodorsal thalamic nucleus lesion on contextual fear conditioning in rats"Brain Research. (in press).
• [文献書誌] 井上 猛: "選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)の作用脳部位・作用機序に関する研究"精神薬療基金研究年報. 35. 23-29 (2003)
• [文献書誌] 北市雄士: "モノアミン酸化酵素阻害薬の抗うつ作用,抗不安作用に対するリチウム増強効果の作用機序に関する研究"北海道医学雑誌. 79(1). 93-101 (2003)
• [文献書誌] Izumi T: "Single footshock attenuates c-Fos expression induced by 5-HT_<2A> receptor agonist (±)-2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine hydrochloride (DOI) in rat brain"Brain Research. (in press).
• [文献書誌] Kitaichi Y: "Effect of co-administration of lithium and reboxetine on extracellular monoamine concentrations in rats"European Journal of Pharmacology. (in press).