2002 年度実績報告書

アルツハイマー病における神経細胞内βアミロイド蓄積とアポトーシス・シグナル

研究課題

研究課題/領域番号	14570902
研究機関	旭川医科大学
研究代表者	布村明彦旭川医科大学, 医学部, 講師 (60241436)
研究分担者	千葉茂旭川医科大学, 医学部, 教授 (90171941)
キーワード	アルツハイマー病 / アポトーシス / βアミロイド / MAPキナーゼ / カスパーゼ
研究概要	われわれは、一連の研究によって、酸化的ストレスやミトコンドリア異常がアルツハイマー病(AD)の病態に密接に関与していることを明らかにしてきたが、これらの変化がアポトーシスの引き金になり得ることは注目すべきである。βアミロイド(Aβ)の産生や分解の異常は、ADの病態において中心的役割を果たすと考えられているが、神経細胞内Aβ蓄積と種々のアポトーシス・シグナルとの関連性は明らかにされていない。本研究では、ADの剖検脳[AD脳7例(年齢60〜84歳);海馬、海馬傍回、および後頭側頭回を含む脳組織;Methacarn固定(16h)]を用いて、免疫細胞化学的手法によって神経細胞内Aβ蓄積と種々のアポトーシス・シグナルを検出することを試みた。一連のアポトーシスのカスケードにおいて上流に位置するMAPキナーゼ(mitogen-activated protein kinase)ファミリー(ERK、JNK/SAPK、p38)については、錐体細胞層の神経細胞でERK、JNK/SAPK、p38の順により広汎に出現していた。また、これらのアポトーシス・シグナルの下流で活性化されるカスパーゼ群は、イニシエーター・カスパーゼであるカスパーゼ8とカスパーゼ9の出現が錐体細胞層の神経細胞で観察されたのに対して、より細胞死に直結したエフェクター・カスパーゼであるカスパーゼ3、6、および7の出現は認められなかった。一方、神経細胞内Aβの免疫反応、とくにAβ42のC末端に特異的な抗体に対する免疫反応は、以上のいずれのアポトーシス・シグナルよりも広汎に認められた。以上のことから、AD脳では、神経細胞内Aβ蓄積は最も早期の変化であり、その下流で種々のアポトーシス・シグナルの出現が認められるが、アポトーシスを完結に導く後期のシグナルの出現は乏しいことが明らかになった。AD死後脳で観察される残存神経細胞では、従来知られているアポトーシスの過程がabortiveな段階で停止している可能性がある。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Nunomura A, et al.: "Neuronal RNA oxidation is a prominent feature of dementia with Lewy bodies"Neuroreport. 13・16. 2035-2039 (2002)
[文献書誌] Smith MA, et al.: "Amyloid-β, tau alterations and mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease : the chickens or the eggs?"Neurochemistry International. 40・6. 527-531 (2002)
[文献書誌] Rottkamp CA, et al.: "The state versus amyloid-β : the trial of the most wanted criminal in Alzheimer disease"Peptides. 23・7. 1333-1341 (2002)
[文献書誌] Castellani RJ, et al.: "The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease"Journal of Neuroscience Research. 70・3. 357-360 (2002)
[文献書誌] Perry G, et al.: "Comparative biology and pathology of oxidative stress in Alzheimer and other neurodegenerative diseases : beyond damage and response"Comparative Biochemistry and Physiology Part C. 133・4. 507-513 (2002)
[文献書誌] Perry G, et al.: "Is oxidative damage the fundamental pathogenic mechanism of Alzheimer's and other neurodegenerative diseases?"Free Radical Biology and Medicine. 33・11. 1475-1479 (2002)
[文献書誌] Raina AK, et al.: "Apoptosis techniques and protocols(2^<nd> Ed)"Humana Press, Totowa, NJ. 22 (2002)

2002 年度 実績報告書

アルツハイマー病における神経細胞内βアミロイド蓄積とアポトーシス・シグナル

研究代表者

布村 明彦 旭川医科大学, 医学部, 講師 (60241436)

研究成果

[文献書誌] Nunomura A, et al.: "Neuronal RNA oxidation is a prominent feature of dementia with Lewy bodies"Neuroreport. 13・16. 2035-2039 (2002)

[文献書誌] Smith MA, et al.: "Amyloid-β, tau alterations and mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease : the chickens or the eggs?"Neurochemistry International. 40・6. 527-531 (2002)

[文献書誌] Rottkamp CA, et al.: "The state versus amyloid-β : the trial of the most wanted criminal in Alzheimer disease"Peptides. 23・7. 1333-1341 (2002)

[文献書誌] Castellani RJ, et al.: "The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease"Journal of Neuroscience Research. 70・3. 357-360 (2002)

[文献書誌] Perry G, et al.: "Comparative biology and pathology of oxidative stress in Alzheimer and other neurodegenerative diseases : beyond damage and response"Comparative Biochemistry and Physiology Part C. 133・4. 507-513 (2002)

[文献書誌] Perry G, et al.: "Is oxidative damage the fundamental pathogenic mechanism of Alzheimer's and other neurodegenerative diseases?"Free Radical Biology and Medicine. 33・11. 1475-1479 (2002)

[文献書誌] Raina AK, et al.: "Apoptosis techniques and protocols(2^<nd> Ed)"Humana Press, Totowa, NJ. 22 (2002)

2002 年度実績報告書

布村明彦旭川医科大学, 医学部, 講師 (60241436)