アルツハイマー病における神経細胞内βアミロイド蓄積とアポトーシス・シグナル

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570902
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 布村 明彦 旭川医科大学, 医学部, 助教授 (60241436)
• 研究分担者: 千葉 茂 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90171941)
• キーワード: アルツハイマー病 / アポトーシス / βアミロイド / MAPキナーゼ / カスパーゼ / 酸化ストレス

研究概要

われわれは、酸化ストレスやミトコンドリア異常がアルツハイマー病(AD)の病態に関連することを明らかにしたが、これらの変化がアポトーシスの引き金になり得ることは興味深い。βアミロイド(Aβ)の産生や分解の異常は、ADの病態において中心的役割を果たすと考えられているが、神経細胞内Aβ蓄積と種々のアポトーシス・シグナルとの関連性は明らかにされていない。
本研究では、AD剖検脳[10例(年齢60〜87歳);海馬、海馬傍回、および後頭側頭回]を用いて、免疫細胞化学的に神経細胞内Aβ蓄積、酸化的傷害、および種々のアポトーシス・シグナルを検出した。アポトーシスのカスケードにおいて上流に位置するMAPキナーゼ(mitogen-activated protein kinase)ファミリー(ERK、JNK/SAPK、p38)については、錐体細胞でERK、JNK/SAPK、p38の順により広汎に出現していた。また、これらのシグナルの下流で活性化されるカスパーゼ群は、イニシエーター・カスパーゼであるカスパーゼ8および9の出現が錐体細胞で観察されたのに対して、より細胞死に直結したエフェクター・カスパーゼであるカスパーゼ3、6、および7の出現は認められなかった。一方、神経細胞内Aβの免疫反応、とくにAβ42C末端の特異的抗体に対する免疫反応は、いずれのアポトーシス・シグナルよりも広汎に認められ、神経細胞内RNAの酸化的傷害は、Aβ42よりもさらに広汎に認められた。
以上のことから、AD脳では、酸化的傷害が引き金となって神経細胞内Aβ蓄積が生じ、その下流で種々のアポトーシス・シグナルの出現が認められるが、アポトーシスを完結に導く後期のシグナルの出現は乏しいことが推定される。AD死後脳で観察される残存神経細胞では、従来知られているアポトーシスの過程がabortiveな段階で停止している可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] 布村 明彦: "アルツハイマー病における酸化ストレスと神経細胞死"Dementia Japan. 18・1(印刷中). (2004)
• [文献書誌] 布村 明彦: "アルツハイマー病脳における酸化的障害とアミロイドβ沈着"老年期痴呆研究会誌. 13. 43-45 (2004)
• [文献書誌] Zhu X, et al.: "Oxidative Stress and neuronal adaptation in Alzheimer disease : the role of SAPK pathways"Antioxidants and Redox Signaling. 5・5. 571-576 (2003)
• [文献書誌] Cash AD, et al.: "Microtubule reduction in Alzheimer disease and aging is independent of tau filament formation"American Journal of Pathology. 162・5. 1623-1627 (2003)
• [文献書誌] Nunomura, et al.: "Neuronal RNA oxidation is a prominent feature of dementia with Lewy bodies"NeuroReport. 13・16. 2035-2039 (2002)
• [文献書誌] Rottkamp CA, et al.: "The state versus amyloid-β : the trial of the most wanted criminal in Alzheimer disease"Peptides. 23・7. 1333-1341 (2002)
• [文献書誌] Nunomura A, et al.: "Molecular Neurobiology of Alzheimer Diseases and Related Disorders"Takeda M (Ed) Karger Japan, Tokyo. 8 (2004)