髄液中オレキシン低値の疾患特異性ならびに状態特異性に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570907
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 清水 徹男 秋田大学, 医学部, 教授 (90170977)
• キーワード: ハイポクレチン / オレキシン / 脳脊髄液 / ナルコレプシー / ギランバレー症候群 / 自己免疫疾患

研究概要

(1)オレキシン低値ナルコレプシーの疾患特異性であるのか、過眠や脱力発作の状態特異性であるのかを明らかにするために、これまでに一次性の過眠症(Narcolepsy-Cataplexy(N/C)25例、Narcolepsy without Cataplexy(N/noC)10例、真性過眠症(EHS)6例、特発性過眠症(IHS)8例)と二次性の過眠症(睡眠時無呼吸症(OSA)16例、Niemann-Pick Type C(NPC)2例)、約200例の神経疾患でのオレキシン値を検討した。N/Cでは25人中20人でオレキシンは著明な低値であった。これらの20人ではHLA-DR2(+)であったが、DR2(-)の5症例ではオレキシンは正常値であった。N/noCの10名中では4例で低値であり、4例は全員DR2(+)であった(Oka2003)。EHSの6例、IHSの8例では中程度の低値を示す例もあったが、ほぼ正常値であった(Knbayashi(a)2002)。OSAの16例のオレキシン値は正常範囲内であった(Knbayashi(b)2003)。NPCではCataplexyのある例では低下、無い例では正常値であった(kanbayashi(a)2003)。神経疾患の中では下記に述べるGBS以外には特に複数例で低値となる疾患は認めらなかった(Knbayashi(c)2002, Arii2003)。これらの結果を総合するとオレキシンの低値は過眠の症状よりもナルコレプシーかつDR2(+)にみられる特異的な所見と考えられた。NPCにおけるオレキシン値低下の原因究明と視床下部の腫瘍や脱髄性疾患で過眠とオレキシン低値の症例を認めたので(Oka2003)、これらの症例の蓄積と解析が今後の課題である。
(2)ナルコレプシーの病態機序に想定されている自己免疫仮説を検証するために、17人の自己免疫性神経疾患の患者から脳脊髄液の提供を受けた。GBSが10人、多発性硬化症が7名である。対照患者群として、計30名の患者を選んだ。脳脊髄液中のオレキシン値は対照患者とこれまでに報告されている健常人(280pg/m)では差が無く、多発性硬化症の患者も対照患者と差がなかった。一方GBSの患者では対照患者と比べて有意にオレキシン値が低下していた(p<0.01)。しかしながら測定値の分布は大きく、正常値の患者もみられた。200pg/mlで区分するとGBSの患者では10名中4人が200pg/ml以下であり、一方、対象患者と多発性硬化症の患者では37名中の1名のみが200pg/ml以下であった(Kanbayashi(b)2002)。
現在も検体を集めており、GBSが計23検体まで増えているが、4名がナルコレプシーと同様に測定限界以下であった。低値の症例は重症例が多いことと、症状の改善と共にOX値も正常化することが判明している。自己免疫疾患であるGBSにて髄液中のOX値の一時的な低下の機序を明らかにすることを通じて、ナルコレプシーでの永続的な脱落の原因解明の一助になると考えている。

研究成果

• [文献書誌] Kanbayashi T(a), Shimizu T et al.: "CSF hypocretin-1 (orexin-A) concentrations in narcolepsy with and without cataplexy and idiopathic hypersomnia"J Sleep Res. 11(1). 91-93 (2002)
• [文献書誌] Kanbayashi T(b), Shimizu T et al.: "Hypocretin-1 (Orexin-A) Concentrations in CSF Are Low in Patients with Guillain Barre Syndrome"Psychiatry Clin Neurosci. 56(3). 273-274 (2002)
• [文献書誌] Kobayashi Y, Shimizu T. et al.: "Nacrolepsy manifesting initially as cataplexy and sleep paralysis : usefulness of CSF hypocretin-1 examination for early diagnosis"Rinsho Shinkeigaku. 42(3). 233-236 (2002)
• [文献書誌] Kanbayashi T(c), Shimizu T et al.: "CSF Hypocretin Concentrarion in Various Neurological Disorders and Sleep Apnea Syndrome"Sleep. 25A. A497-A498 (2002)
• [文献書誌] Kanbayashi T(a), Shimizu T et al.: "Hypocretin Deficiency in Niemann-Pick type C with Cataplexy"Neuropediatrics. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kubota H, Shimizu T et al.: "Decreased cerebrospinal fluid hypocretin-1 levels near the onset of narcolepsy in two prepuberal children"Sleep. 26(in press). (2003)
• [文献書誌] Arii J, Shimizu T et al.: "The significance of CSF hypocretin-1 (orexin-A) measurements in pediatric and adolescent neurologic disorders"Sleep. 26A(in press). (2003)
• [文献書誌] Kanbayashi T(b), Shimizu T et al.: "CSF hypocretin/orexin levels in patients with obstructive sleep apnea before treatment"Sleep. 26A(in press). (2003)
• [文献書誌] Oka Y, Shimizu T et al.: "Low CSF hypocretin-1/orexin-A in hypersomnia secondary to multiple sclerosis with hypothalamic lesion"Sleep. 26A(in press). (2003)