髄液中オレキシン低値の疾患特異性ならびに状態特異性に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570907
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 清水 徹男 秋田大学, 医学部, 教授 (90170977)
• キーワード: ハイポクレチン / オレキシン / 脳脊髄液 / ナルコレプシー / ギランバレー症候群 / 自己免疫疾患

研究概要

(1)オレキシン低値がナルコレプシーの疾患特異性であるのか、過眠や脱力発作の状態特異性であるのかを明らかにするために、これまでに一次性の過眠症(Narcolepsy-Cataplexy(N/C)25例、Narcolepsy without Cataplexy(N/noC)10例、真性過眠症(EHS)6例、特発性過眠症(IHS)8例)と二次性の過眠症(睡眠時無呼吸症(OSA)16例、Niemann-pick Type C(NPC)2例)、約200例の神経疾患でのオレキシン値を検討した。N/Cでは25人中20人でオレキシンは著明な低値であった。これらの20人ではHLA-DR2(+)であったが、DR2(-)の5症例ではオレキシンは正常値であった(Kanbayashi(a)2002)。N/noCの10名中では4例で低値であり、4例は全員DR2(+)であった(Oka2003)。EHSの6例、IHSの8例では中程度の低値を示す例もあったが、ほぼ正常値であった。OSAの16例のオレキシン値は正常範囲内であった(Kanbayashi(b)2003)。NPCではCataplexyのある例では低下、無い例では正常値であった(Kanbayashi(a)2003)。神経疾患の中では下記に述べるギランバレー症候群(GBS)以外には特に複数例で低値となる疾患は認められなかった(Nishino2003,Arii2003)。これらの結果を総合するとオレキシンの低値は過眠の症状よりもナルコレプシーかつDR2(+)にみられる特異的な所見と考えられた。また視床下部の腫瘍や脱髄性疾患で過眠とオレキシンが低値の症例を認めたので(Kato2003,Oka2004)、これらの症例の蓄積と解析が今後の課題の一つである。
(2)ナルコレプシーの病態機序に想定されている自己免疫仮説を検証するために、52人の自己免疫性神経疾患の患者から脳脊髄液の提供を受けて検討した(Nishino2003)。GBSが28人、フィッシャー症候群が12名、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)が12名である。対照患者群としては計48名の自己免疫性以外の神経疾患とした。脳脊髄液中のオレキシン値は対照患者とこれまでに報告されている健常人(280pg/m)では差が無くかった。一方GBSの患者では28人中7名が低値であり、5名が中間値であった。フィッシャー症候群では5名が中間値で、CIDPでは1名が中間値であった。GBSの低値の7例では臨床的にも、四肢麻痺や呼吸障害を来して重症であった。低値の患者のうち、回復後に反復入眠潜時検査での検討が可能であった2名は入眠潜時が1分以下と過眠症状を示した。重症例に特異的な抗ガングリオシド抗体は見いだされなかったが、GBSではオレキシン神経に対する抗体が出来て、その為にCSF中のオレキシンが低下している可能性を検討している。上述のNPCやGBSにおけるオレキシン低値の原因検索を通して、ナルコレプシーでの永続的なオレキシン神経脱落の原因解明の一助になると考えている。

研究成果

• [文献書誌] Kanbayashi T(a), Shimizu T et al.: "CSF hypocretin-1 (orexin-A) concentrations in narcolepsy with and without cataplexy and idiopathic hypersomnia"J Sleep Res. 11(1). 91-93 (2002)
• [文献書誌] Kanbayashi T(b), Shimizu T et al.: "CSF Hypocretin Concentrarion in Various Neurological Disorders and Sleep Apnea Syndrome"Sleep. 25A. A497-A498 (2002)
• [文献書誌] 小林由佳, 清水徹男ほか: "カタプレキシーと睡眠麻痺を主徴とし早期の診断が困難であったナルコレプシー 非典型例における髄液ヒポクレチン1(オレキシンA)定量の有用性について"臨床神経学. 42(3). 233-236 (2002)
• [文献書誌] Kanbayashi T(a), Shimizu T et al.: "Hypocretin Deficiency in Niemann-Pick type C with Cataplexy"Neuropediatrics.. 34(1). 52-53 (2003)
• [文献書誌] Kubota H, Shimizu T et al.: "Decreased cerebrospinal fluid hypocretin-1 levels near the onset of narcolepsy in two prepuberal children"Sleep. 26(5). 555-557 (2003)
• [文献書誌] Arii J, Shimizu T et al.: "The significance of CSF hypocretin-1 (orexin-A) measurements in pediatric and adolescent neurologic disorders"Sleep. 26A. A129-A130 (2003)
• [文献書誌] Oka Y, Shimizu T et al.: "Decreased CSF Hypocretin-1 (Orexin-A) Level in Narcolepsy Without Cataplexy"Sleep. 26A. A282 (2003)
• [文献書誌] Kato T, Shimizu T et al.: "Hypersomnia and low CSF hypocretin-1 (orexin-A) concentration in a patient with multiple sclerosis showing bilateral hypothalamic lesions"Intern Med.. 42(8). 743-745 (2003)
• [文献書誌] Kanbayashi T(b), Shimizu T et al.: "CSF hypocretin measures in patients with obstructive sleep apnea"J Sleep Res.. 12(4). 339-341 (2003)
• [文献書誌] Nishino S, Shimizu T et al.: "CSF hypocretin levels in Guillain-Barre syndrome and other inflammatory neuropathies"Neurology.. 61(6). 823-825 (2003)
• [文献書誌] Abe M, Shimizu T et al.: "Secondary hypersomnia cases due to hypocretin-deficiency"SLEEP. 27A(in press). (2004)
• [文献書誌] Kanbayashi T, Shimizu T et al.: "CSF Hypocretin-1 (Orexin-A) Measurement in Pediatric and Teenager Patients with Hypersomnia and/or Cataplexy"SLEEP. (in press). (2004)
• [文献書誌] Oka Y, Shimizu T et al.: "Low CSF hypocretin-1/orexin-A in hypersomnia secondary to multiple sclerosis with hypothalamic lesion"J Neurology.. (in press). (2004)