| 研究概要 |
本研究では、ヒスタミン調節系に着目し,ヒスタミン-オレキシン系をモデルとして脳内覚醒維持機構について検証した。脳波、筋電図用電極および第三脳室内連続注入用カニューレを慢性的に装着した雄ラットを用いた。オレキシンA5nmolを10ulの生理食塩液に溶かし、夜行性ラットの睡眠期(環境の明期)に第三脳室内に持続投与し覚醒作用を確認した後、断頭により大脳皮質、小脳、視床下部、橋、海馬を速やかに取り出し,各脳組織に含まれるヒスタミンおよびアミン類を測定した。オレキシンを投与すると大脳皮質のヒスタミンは24.1%の有意な増加であった。つまり,オレキシンが脳内ヒスタミンを増加させ覚醒反応を引き起こす可能性を示している。そこで,H1受容体アンタゴニスト(pyrilamine)とオレキシンの組み合わせ投与実験を試みた。オレキシンは1nmolを明期に投与すると顕著な覚醒作用を示すが,その30分前からPyrilamineを投与しておくと用量依存的にオレキシンの覚醒効果は減弱された。いっぽう,ヒスタミン合成酵素の特異的阻害薬であるα-fluoromethylhistidineの腹空内投与で神経由来のヒスタミンを枯渇させておいて、オレキシンB(5nmol/50ul)を明期にかけてラット脳室内連続投与すると,オレキシンBの覚醒作用が約26%減少した。したがって,これらの新しい知見はオレキシンの覚醒作用発現にヒスタミンが強く関与することを示唆している。
今年度はヒスタミンの受容体機構や合成機構を背景とした動物モデルを用いてオレキシンによる脳内覚醒維持機構を検証し,オレキシンの覚醒作用発現にヒスタミンが重要な機能を有していることを明らかにした。
|
