GATA転写因子群による造血細胞の細胞周期制御に関する解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570978
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00294083)
• 研究分担者: 柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60346202) ; 水木 満佐央 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80283761) ; 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• キーワード: GATA-2 / c-Myc / 細胞周期 / 細胞増殖 / 造血幹細胞

研究概要

GATA転写因子群のうちGATA-2は、造血幹細胞の発生に必須であることがノックアウトマウスを用いた解析から明らかにされている。一方、GATA-2が造血細胞の増殖を抑制することも報告されている。
本研究では、GATA-2が造血幹細胞において細胞周期制御分子の発現や活性に及ぼす影響について検討し、以下の結果を明らかにした(Blood 100:3512-3520,2002)。
1)estradiol(ED)によって活性が誘導されるGATA-2とエストロゲン受容体とのキメラ分子GATA-2/ERをマウス,IL-3依存性細胞株Ba/F3、FDCP-1や正常造血幹細胞に導入したところ、いずれの増殖もED添加によりほぼ完全に抑制された。
2)GATA-2による増殖抑制の際、c-myc、CDK4のmRNAの発現が早期より抑制され、p21^<WAF1>、p27^<Kip1>蛋白の増加が認められた。p21^<WAF1>、p27^<Kip1>蛋白の増加の原因として、GATA-2の活性を誘導した場合、p21^<WAF1>、p27^<Kip1>蛋白のユビキチン/プロテアソーム系を介する分解に関わるc-mycの標的分子Cul1の発現低下が認められた。
3)GATA-2を導入したBa/F3細胞にc-mycを過剰発現させると、GATA-2によるCDK4mRNAの発現抑制やp21^<WAF1>、p27^<Kip1>蛋白の蓄積が解除され、増殖抑制も回避された。
4)造血幹細胞を各種サイトカイン存在下で培養し、細胞周期に導入するとGATA-2の発現が低下した。
これらの結果から、造血幹細胞に発現するGATA-2は、c-mycの発現を抑制し、p21^<WAF1>、p27^<Kip1>蛋白を蓄積させ、造血幹細胞の休止期の維持に寄与すると考えられた。現在、GATA-2によるc-mycの発現抑制機構について検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Tanaka H, et al.: "E2F-1 and c-Myc potentiate apoptosis through inhibition NF-kB that facilitates MnSOD-mediated ROS elimination"Molecular Cell. 9・5. 1017-1029 (2002)
• [文献書誌] Ezoe S, et al.: "GATA-2/estrogen receptor chimera regulates cytokine-dependent growth of hematopoiesis through accumulation of p21^<WAF1> and p27^<Kip1> proteins"Blood. 100・10. 3512-3520 (2002)
• [文献書誌] Ueda S, et al.: "Critical roles of c-kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell cell factor-induced chemotaxis : contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration"Blood. 99・9. 3342-3349 (2002)
• [文献書誌] Sonoyama J, et al.: "Functional cooperation among Ras, STAT5 and PI3-K is required for full oncogenic activities of BCR/ABL in K562 cells"J. Biol. Chem.. 277・10. 8076-8082 (2002)
• [文献書誌] Matsumura I, et al.: "Molecular control of megakaryopoiesis and thrombopoiesis"Int. J. Hematol.. 75・5. 473-483 (2002)
• [文献書誌] Ueda S, et al.: "Constitutive activation of c-kit by the juxtamembrane but not the catalytic domain mutations is inhibited selectively by tyrosine kinase inhibitors STI571 and AG1296"Int. J. Hematol.. 76・5. 427-435 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto K, et al.: "Necessity of tyrosine 719 and phosphatidylinositol 3'-kinase-mediated signal pathway inconstitutive activation and oncogenic potential of c-kit receptor tyrosine kinase with the D814V mutation"Blood. 101・3. 1094-1102 (2003)
• [文献書誌] Mizuki M, et al.: "Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations"Blood. (in press).
• [文献書誌] Kawasaki A, et al.: "Opposing effects of PML and PML/RARα on STAT5 activity"Blood. (in press).
• [文献書誌] Matsumura I, et al.: "Molecular mechanisms of E2F1 -and c-Myc-enhanced apoptosis"Rec. Res. Dev. in Mol. & Cell. Biol.. (in press).
• [文献書誌] Matsumura I, et al.: "Roles for E2F1 and c-Myc in the regulation of cell grwoth and apoptosis"Cell cycle. (in press).
• [文献書誌] Zhang X, et al.: "Constitutively activated Rho GTPases regulate the growth and morphology of hairy cell leukemia (HCL) cells"Int. J. Hematol.. (in press).