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造血関連転写因子をコードするAML1/RUNX1遺伝子は、ヒト白血病において高頻度に遺伝子変異の標的となることが知られているノックインマウス作成実験や臨床研究によって当該研究では以下の諸点を明らかにした。
1)AMUによる造血初期発生制御作用には、そのC末端に位置する転写抑制性ドメインは必須とならない。
2)しかし、遺伝学的によく保存されたこのドメインは、胸腺細胞の初期発生やCD4発現制御において重要な役割を担っている。
3)白血病・骨髄異形成症候群の自験170症例について、DNA結合ドメインに相当するエクソシ3-6におけるAML1遺伝子座のゲノムDNA変異をSSCP法によって検討し、5例(2.9%)に変異を認めた。
4)うち2例はN末端近くでのフレームシフトであり、単純な機能喪失型変異と考えられた。また、1例はサイレント変異であり、アミノ酸配列に変化を生じないものであった。
5)一方、2例にDNA結合ドメインのC末端近傍の挿入型変異(それぞれI150insおよびK168ins)を見い出した。これらのAML1変異体はAML1欠損ES細胞の造血障害をレスキューすることができず、微細な変異ではあるものの、生物活性に関しては機能喪失しているものと考えられた。すなわち、AML1の機能低下または喪失はこれらの造血器腫瘍発症における初期・早期に共通して認められる分子基盤であることが示唆される。
6)AML1のファミリー遺伝子であるAML2/RUNX3やAML3/bBFA1のC末端ドメインは、造血初期発生におけるAML1の当該ドメインによる生物作用を代替できることを、個体のレベルで明らかにした。
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