造血幹細胞から好中球への分化とサイトカインシグナル伝達機構についての研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570992
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 日野 雅之 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50244637)
• 研究分担者: 鈴木 賢一 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20305618) ; 北川 誠一 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50133278)
• キーワード: 造血幹細胞 / 好中球 / G-CSF / TPO / MAP kinase / STAT / IAP / JAK

研究概要

CD34陽性細胞における各種サイトカインによるMAP kinase familyのリン酸化を検討したところ、ERKはSCF、G-CSF、TPO、GM-CSF、IL-3、TNFで、p38はIL-1、TNFで、JNKはTNFでリン酸化された。IL-1βはCD11b、CD15の発現を誘導し、これらは、P38 MAPKの阻害因子で抑制される。IL-1βはCD11b,CD15の発現を誘導し、これらは、P38 MAPKの阻害因子で抑制される。CD34陽性細胞におけるJAK-STAT familyのリン酸化STAT3-Yは、IL-6/sIL-6R、G-SCF、TPO、GM-CSF、IL-3、IFN-α、IFN-γで、STAT3-SはSCF、IL-6/sIL-6R、G-SCF、TPO、GM-CSF、IL-3、TNFで、STAT5aはG-CSF、TPO、GM-CSF、IL-3、IFN-αで、STAT5bはG-CSF、GM-CSF、IL-3、IFN-α、IFN-γで、STAT1はIFN-α、IFN-γでリン酸化された。CD34陽性細胞はG-CSF、IL-3、GM-CSF、SCFで1週間培養後、非付着細胞をG-CSF単独で培養することにより、遊走能、貧食能、殺菌能を有する好中球に分化し、TPOは早期分化段階で増殖を刺激する。成熟好中球はcIAP-2を発現しており、G-CSFはcIAP-2の発現を増強し、JAK2 inhibitorにより発現が抑制され、抗アポトーシス作用も阻害される。一方、単球をLPSで刺激するとTNFαが産生されるが、G-CSFはTNFα産生を抑制し、STAT3をリン酸化する。JAK2 inhibitorはG-CSFによる抑制効果を部分的に解除することから、G-CSFは単球に作用し、JAK2-STAT3の系を介して、LPSによるTNFα産生を抑制する。

研究成果

• [文献書誌] Nishiki S, Hato F, Kamata N, Sakamoto E, Hasegawa T, Kimura-Eto A, Hino M, et al.: "Selective activation of STAT3 in human monocytes stimulated by G-CSF : implication in G-CSF-mediated inhibition of LPS-induced TNF{alpha} production."American Journal of Physiology. (in press).
• [文献書誌] Terada Y, Hato F, Hino M., et al.: "Thrombopoietin stimulates ex vivo expansion of mature neutrophils in the early stages of differentiation."Annals of Hematology. 82. 671-676 (2003)
• [文献書誌] Hasegawa T, Suzuki K, Sakamoto C, Ohta K, Nishiki S, Hino M, et al.: "Expression of the inhibitor of apoptosis (IAP) family members in human neutrophils : up-regulation of cIAP2 by granulocyte colony-stimulating factor and overexprettion of cIAP2 in chronic"Blood. 101・3. 1164-1171 (2003)
• [文献書誌] Sakamoto C, Suzuki K, Hato F, Akahori M, Hasegawa T, Hino M, Kitagawa S.: "Antiapoptotic effect of granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and cyclic AMP on human neutrophils : protein synthesis-dependent and protein"International Journal of Hematology. 77・1. 60-70 (2003)
• [文献書誌] Koh KR, Ohta K, Nakamae H, Hino M, Yamane T, Takubo T, Tatsumi N.: "Differential effects of fibroblast growth factor-4, epidermal growth factor and transforming growth factor-betal on functional development of stromal layers in acute myeloid leukemia"Leukemia Research. 26・10. 933-938 (2002)
• [文献書誌] Nakao T, Kim S, Ohta K, Kawano H, Hino M, Miura K, Tatsumi N, Iwao H.: "Role of mitogen-activated protein kinase family in serum-induced leukaemia inhibitory factor and interleukin-6 secretion by bone marrow stromal cells."British Journal of Pharmacology. 136・7. 975-984 (2002)