2002 年度実績報告書

糸球体上皮細胞における酸化ストレス制御による糖尿病性腎症の尿蛋白減少作用

研究課題

研究課題/領域番号	14571014
研究機関	東京大学
研究代表者	藤乘嗣泰東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50292917)
キーワード	diabetic nephropathy / NADPH oxidase / superoxide / nitric oxide / NOS / microalbuminuria / podocyte / angiotensin
研究概要	糖尿病性腎症では腎臓のNADPH oxidase発現が亢進し、活性酸素産生が増加し、腎症の発症進展に関与している。NADPH oxidaseはangiotensin IIにより発現が増強し、ACE阻害薬およびAT1受容体遮断薬(ARB)はNADPH oxidaseを抑制しラジカル産生は減少し、微量アルブミン尿は減少した(Kidney Int 61:186-194,2002)。抗血小板薬ジピリダモールはNADPH oxidaseの発現抑制とNOSの発現とNO bioavailabilityの増加によりAEC阻害薬との併用で相加的に微量アルブミン尿を抑制する(Diabetes Res Clin Pract 2003;59:83-92)。 NADPH oxidaseは免疫電顕で観察すると糸球体では主に糸球体上皮細胞podocyteの細胞質に存在している。糖尿病性腎症や高血圧性腎障害のモデルではpodocyteに存在するNADPH oxidaseによりsuperox-ide anionが産生されることを単離糸球体のpodocyteで2',7'-dichlorodichydrofluorescein diacetate(DCFH-DA)によりsuperoxide anionを検出することで示した(Hypertension 2002 40:834-839)。糖尿病性腎症ではnephrinの減少がみられ、nephrinは結合蛋白を介してactinに接続するが,糸球体上皮細胞での酸化ストレスによるactinの変化がslit membraneの構造変化、nephrinの発現低下につながると考え検封している。一方、superoxide anionをSOD mimeticのTempolで消去した堵合あるいはNADPH oxidaseの阻害薬apocyninで産生を抑えた場合の微量アルブミン尿に対する効果を比較した。NADPH oxidase阻害薬の方がSOD mimeticより強く微量アルブミン尿を抑制した。NADPH oxidase阻害薬が糖尿病性腎症の糸球体上皮細胞の形態変化、actin配列、slit membraneの形態変化、nephrin, ZO-1などの発現にどのような影響を及し、微量アルブミン尿の減少につながるかその機序を検討している。さらに、近位尿細管においては糖尿病性腎症で減少したmegalinの発現がACE阻害薬やARBで回復し、アルブミンのendocytosisが改善し微量アルブミン尿が減少することを示した(Hypertens Res 2003)。糸球体上皮細胞においてもmegalinを介するアルブミンのendocytosisやlysosomeでの蓄積がラジカル産生に関与していると推測されるので糸球体上皮におけるアルブミンの取込みとラジカル産生についても検討している。

研究成果

(16件)

すべてその他

すべて文献書誌 (16件)

[文献書誌] TOJO A, ONOZATO ML.KURIHARA H, SAKAI T, GOTO A.FUJITA T: "Angiotensin II Blockade Restores Albumin Reabsorption in Proximal Tubule of Diabetic Rat"Hypertens Res.. 26(5)(in press). (2003)
[文献書誌] Onozato ML, Tojo A, Goto A, Fujita T: "Effect of combination therapy with dipyridamole and quinapril in diabetic nephropathy"Diabetes Res. Clin. Pract.. 59(2). 83-92 (2003)
[文献書誌] Ueno T, Kaname S, Takaichi K, Nagase M Tojo A, Onozato ML, Fujita T: "Lox-1, an oxidized low-density lipoprotein receptor, was upregulated in the kidneys of chronic renal failure rats"Hypertens Res.. 26(1). 117-122 (2003)
[文献書誌] Akihiro Tojo, Toshiro Fujita, Christopher S: "Omapatrilat : still a promise in salt-sensitive hypertension?"J.Hypertens.. 21(1). 31-32 (2003)
[文献書誌] Tojo A, Onozato ML., Kobayashi N, Goto A, Matsuoka H, Fujita T: "Angiotensin II and Oxidative Stress in Dahl Salt-Sensitive Rat With Heart Failure"Hypertension. 40(12). 834-839 (2002)
[文献書誌] Onozato ML, Tojo A, Goto A, Fujita T, Wilcox CS: "Oxidative stress and NOS in rat diabetic nephropathy : Effects of ACEI or ARB"Kidney Int.. 61(1). 186-194 (2002)
[文献書誌] Chabrasliviti T, Tojo A, Onozato ML, Kitiyyakara C, Qinn MT, Fujita T, Weleh WJ, Wilcox CS: "Expression and Cellular Localization of Classic NADPH Oxidase Subunits in the Spontaneously Hypertensive Rat Kidney"Hypertension. 39(2). 269-274 (2002)
[文献書誌] Sata M, Saiura A Kunisato A, Tojo A, Okada S, Tokuhisa T, Hirai H, Makuuchi M, Hirata Y, Magai R: "Hematopoictic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Medicine. 8(4). 403-409 (2002)
[文献書誌] Jung KY, Takeda M, Shimoda M, Narikawa S, Kim DK, Tojo A, Sekine, TEndou H: "Role of organic anion transporter 3(OAT3) in cephaloridine-induced nephrotoxicity."Life Sci.. 70. 1861-1874 (2002)
[文献書誌] Babu E, Takeda M, Narikawa S, Kobayashi Y, Enomoto A, Tojo A, Cha SH, Sekine T, Sakthisekaran D, Endou H: "Characterization of ochratoxin A transport by human organic anion transporter 4"Biochim. Biophys. Acta. 1590. 64-75 (2002)
[文献書誌] Enomoto A, Takeda M, Tojo A, Sekine T, Cha SH, Takayama F, Niwa T, Endou H: "Role of organic anion transporters in the uptake and toxicity of indoxyl sulfate"J.Am, Soc. Nephrol.. 13. 1711-1720 (2002)
[文献書誌] Mise N, Kimura k, Kurabayashi M, Nagai R, Okuda T, Ohba S, Suzuki N, Miyashita K, Kamijo A, Tojo A, Goto A, Omata M: "Angiotensin II Enhances Glomerular Expression of a Nonmuscle Myosin Heavy Chain, SMemb, with Extracellular Matrix Accumulation"Nephron. 90(4). 477-483 (2002)
[文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y, Shindo T, Kurihara H, Kakoki M, Nagata D, Hayakawa H, Satonaka H, Sata M, Tojo A, Suzuki E, Kangawa K, Matsuo H, Kitamura T, Nagai R: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury; studies on transgenic/knockout micc of adrenomedulin gene"Cire, Res.. 90(6). 657-663 (2002)
[文献書誌] 藤乗嗣泰: "糖尿病による微小蛋白尿"腎と透析. 53. 587-592 (2002)
[文献書誌] 藤乗嗣泰: "食塩と高血圧 -血圧調節機構の異常と食塩感受性高血圧:酸化ストレス-"日本医学出版、藤田敏郎編集. 71-76 (2002)
[文献書誌] 藤乗嗣泰: "腎臓病専門医に聞く最新の臨床-腎疾患とエンドセリン、NOの関与-;-腎疾患とアポトーシス-"中外医学社(御手洗哲也、秋葉隆編集). 206-209 (2002)

2002 年度 実績報告書

糸球体上皮細胞における酸化ストレス制御による糖尿病性腎症の尿蛋白減少作用

研究代表者

藤乘 嗣泰 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50292917)

研究成果

[文献書誌] TOJO A, ONOZATO ML.KURIHARA H, SAKAI T, GOTO A.FUJITA T: "Angiotensin II Blockade Restores Albumin Reabsorption in Proximal Tubule of Diabetic Rat"Hypertens Res.. 26(5)(in press). (2003)

[文献書誌] Onozato ML, Tojo A, Goto A, Fujita T: "Effect of combination therapy with dipyridamole and quinapril in diabetic nephropathy"Diabetes Res. Clin. Pract.. 59(2). 83-92 (2003)

[文献書誌] Ueno T, Kaname S, Takaichi K, Nagase M Tojo A, Onozato ML, Fujita T: "Lox-1, an oxidized low-density lipoprotein receptor, was upregulated in the kidneys of chronic renal failure rats"Hypertens Res.. 26(1). 117-122 (2003)

[文献書誌] Akihiro Tojo, Toshiro Fujita, Christopher S: "Omapatrilat : still a promise in salt-sensitive hypertension?"J.Hypertens.. 21(1). 31-32 (2003)

[文献書誌] Tojo A, Onozato ML., Kobayashi N, Goto A, Matsuoka H, Fujita T: "Angiotensin II and Oxidative Stress in Dahl Salt-Sensitive Rat With Heart Failure"Hypertension. 40(12). 834-839 (2002)

[文献書誌] Onozato ML, Tojo A, Goto A, Fujita T, Wilcox CS: "Oxidative stress and NOS in rat diabetic nephropathy : Effects of ACEI or ARB"Kidney Int.. 61(1). 186-194 (2002)

[文献書誌] Chabrasliviti T, Tojo A, Onozato ML, Kitiyyakara C, Qinn MT, Fujita T, Weleh WJ, Wilcox CS: "Expression and Cellular Localization of Classic NADPH Oxidase Subunits in the Spontaneously Hypertensive Rat Kidney"Hypertension. 39(2). 269-274 (2002)

[文献書誌] Sata M, Saiura A Kunisato A, Tojo A, Okada S, Tokuhisa T, Hirai H, Makuuchi M, Hirata Y, Magai R: "Hematopoictic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Medicine. 8(4). 403-409 (2002)

[文献書誌] Jung KY, Takeda M, Shimoda M, Narikawa S, Kim DK, Tojo A, Sekine, TEndou H: "Role of organic anion transporter 3(OAT3) in cephaloridine-induced nephrotoxicity."Life Sci.. 70. 1861-1874 (2002)

[文献書誌] Babu E, Takeda M, Narikawa S, Kobayashi Y, Enomoto A, Tojo A, Cha SH, Sekine T, Sakthisekaran D, Endou H: "Characterization of ochratoxin A transport by human organic anion transporter 4"Biochim. Biophys. Acta. 1590. 64-75 (2002)

[文献書誌] Enomoto A, Takeda M, Tojo A, Sekine T, Cha SH, Takayama F, Niwa T, Endou H: "Role of organic anion transporters in the uptake and toxicity of indoxyl sulfate"J.Am, Soc. Nephrol.. 13. 1711-1720 (2002)

[文献書誌] Mise N, Kimura k, Kurabayashi M, Nagai R, Okuda T, Ohba S, Suzuki N, Miyashita K, Kamijo A, Tojo A, Goto A, Omata M: "Angiotensin II Enhances Glomerular Expression of a Nonmuscle Myosin Heavy Chain, SMemb, with Extracellular Matrix Accumulation"Nephron. 90(4). 477-483 (2002)

[文献書誌] 藤乗嗣泰: "糖尿病による微小蛋白尿"腎と透析. 53. 587-592 (2002)

[文献書誌] 藤乗嗣泰: "食塩と高血圧 -血圧調節機構の異常と食塩感受性高血圧:酸化ストレス-"日本医学出版、藤田敏郎 編集. 71-76 (2002)

[文献書誌] 藤乗嗣泰: "腎臓病 専門医に聞く最新の臨床-腎疾患とエンドセリン、NOの関与-;-腎疾患とアポトーシス-"中外医学社(御手洗哲也、秋葉隆編集). 206-209 (2002)

2002 年度実績報告書

藤乘嗣泰東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50292917)

[文献書誌] 藤乗嗣泰: "食塩と高血圧 -血圧調節機構の異常と食塩感受性高血圧:酸化ストレス-"日本医学出版、藤田敏郎編集. 71-76 (2002)

[文献書誌] 藤乗嗣泰: "腎臓病専門医に聞く最新の臨床-腎疾患とエンドセリン、NOの関与-;-腎疾患とアポトーシス-"中外医学社(御手洗哲也、秋葉隆編集). 206-209 (2002)