ケモカイン受容体を介した腎間質線維化機構とその制御

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571019
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 和田 隆志 金沢大学, 医学部附属病院, 助手 (40334784)
• キーワード: ケモカイン / ケモカイン受容体 / 腎 / MCP-1 / CCR2 / マクロファージ / 線維化 / TGF-β

研究概要

細胞の遊走・活性化能を有するケモカインmonocyte chemoattractant protin-1(MCP-1)/CCL2およびその受容体CCR2に焦点をあて,進行性腎間質線維化機構化への関与ならびに治療標的分子としての可能性について検討した.
(1)MCP-1/CCR2のヒト間質線維化への関与
MCP-1は主として尿細管ならびに間質浸潤細胞に発現することを確認した.尿中MCP-1値は尿細管萎縮,間質線維化ならびに浸潤マクロファージと正の相関を示し,進行性間質病変にはたすMCP1の関与が推測された.一方,CCR2は主として間質内浸潤細胞に陽性であつた.これらのMCP-1/CCR2陽性細胞の動態ならびに尿中MCP-1値との病理学的指標との関連は糖尿病性腎症ならびに膜性腎症例でも同様の傾向であつた.このことからMCP-1/CCR2が病因を問わず尿細管間質障害に病態特異的に関与し,共通の進展因子である可能性が示された.
(2)MCP-1/CCR2を治療標的分子とした間質線維化治療の基礎的検討
コントロールマウスに一側尿管結紮術モデルを作成し7NDによる遺伝子治療,CCR2欠損マウスならびにCCR2阻害剤propagermanium投与によりMCP-1/CCR2のシグナル伝達を阻害した.その結果,進行性間質線維化の改善とともに,I型コラーゲン,TGF-β発現は低下した.さらにF4/80陽性マクロファージを主体とする間質内細胞浸潤は発症後に著増した.このマクロファージ浸潤はいずれのMCP-1/CCR2阻害においても有意に抑制された.
以上の結果より,腎間質線維化に至る尿細管・間質障害の進展過程において,腎疾患の病因を問わない共通進展因子としてのMCP-1/CCR2の意義ならびに治療標的分子としての可能性が示された.

研究成果

• [文献書誌] Wada T, Matsushima K, Yokoyama H: "Chemokines as the therapeutic targets for renal diseases"Curr Med Chem Anti-inflammatory & Anti-allergy agents. (In press). (2003)
• [文献書誌] Wada T, Yokoyama H, Matsushima k, Kobayashi K: "Moocyte chemoattraxctant protein-1 (MCP-1)-does it play a role in diabetic nephropathy?"Nephrol Dial Transplant. 18(3). 457-459 (2003)
• [文献書誌] Furuichi K, Wada T, Iwata Y, et al.: "Gene therapy expressing amino-terminal truncated monocyte chemoattractant protein-1 prevents renal ischemia-reperfusion injury"J Am Soc Nephrol. (In press). (2003)