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我々は有機陰イオントランスポーターであるhOAT1及びURAT1が尿酸を輸送することを明らかにし、それぞれをコードする遺伝子SLC22A6とSLC22A12を同定した。さらに尿酸の排泄亢進を示す遺伝子疾患である腎性低尿酸血症症3例を解析し、腎性低尿酸血症の責任遺伝子がURAT1であることを明らかにした。これらに基づき、以下のことを施行した。
【URAT1の輸送特性の解析】
マウス遺伝子の相同性検索により、マウスRSTがURAT1と74%の相同性を認めたため、アフリカツメガエルの卵母細胞を用いRSTの尿酸輸送能を検討した。KmとVmaxがそれぞれ1213±222μMと268.8±38.0pmol/oocyte/hrであり、benzbromarone、probenecidにより尿酸輸送が阻害されること等から、マウスRSTが尿酸を輸送し、URAT1のhomologueであることを明らかにした。
【腎性低尿酸血症症例の解析】
腎性低尿酸血症の中に占めるURAT1の異常が原因で起こる頻度や、疾患の特徴を明らかにすることを試みた。
腎性低尿酸血症患者32例を解析し、30例にSLC22A12に異常を認めた。24例はhomozygoteまたはcompoundheterozygoteであり、6例はheterozygoteであった。SLC22A12の遺伝子異常の中で、ナンセンス変異であるG774Aが74.1%を占めていた。その他にミスセンス変異であるG269Aが9.3%に認められ、総計10の変異を明らかにした。更に、今回明らかになった6個のミスセンス変異に関し、変異体を作成しアフリカツメガエルの卵母細胞に発現させた結果、尿酸輸送能が消失または著しく低下していた。以上より、SLC22A12の異常による腎性低尿酸血症が腎性低尿酸血症のほとんどを占め、更にG774Aが多数を占めることを明らかにした。
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