2003 年度実績報告書

代謝因子(低カリウム血症、高尿酸血症等)による腎障害機構と血管保護によるその抑制

研究課題

研究課題/領域番号	14571044
研究機関	国立循環器病センター研究所
研究代表者	菅真一国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (70273456)
研究分担者	岸本一郎国立循環器病センター研究所, 生化学部, 室長 (80312221)
キーワード	尿細管間質障害 / カリウム欠乏性腎症 / hypoxia / 高尿酸血症 / エンドセリン / アドレノメジュリン / 糖尿病性腎症 / 血管新生
研究概要	1 尿細管間質障害における腎内hypoxiaの意義尿細管間質障害のモデルであるカリウム欠乏性腎症ラットで、hypoxiaのマーカーであるpimonidazoleの腎への取り込みが2週間のカリウム欠乏で有意に増加することを明らかにした。しかしhypoxiaにより誘導されるVEGF、eNOSの腎での発現には明らかな上昇が認められなかった。またカリウム欠乏性腎症をエンドセリンA受容体阻害剤により軽快させても、pimonidazoleの腎への取り込みは減少しなかった。カリウム欠乏性腎症へのhypoxiaの関与は示唆されたが、その証明は今後の課題である。 2 血管保護因子による腎障害抑制血管弛緩、血管保護作用を有するアドレノメジュリンの持続投与により、ラットの虚血再灌流腎障害において腎機能改善と尿細管の壊死・アポトーシスの減少が認められた。アドレノメジュリン投与により尿細管へのpimonidazole取り込み低下は認められなかったが、虚血再灌流により惹起される腎髄質でのTNF-α、interleukin-6の発現亢進が抑制された。アドレノメジュリンが腎局所におけるproinflammatory cytokineの発現を抑制することにより、尿細管障害を軽減する可能性を明らかにした。 3 カリウム欠乏による腎障害機序のin vitroにおける検討糸球体内皮細胞、尿細管上皮細胞を低カリウム状態で培養したが、明らかな細胞障害(LDH放出上昇、アポトーシス)は認められなかった。カリウム欠乏性腎症のmediatorであるエンドセリンの糸球体内皮細胞、尿細管上皮細胞からの分泌は、低カリウムにより全く刺激されなかった。 4 DNAマイクロアレイ法による腎障害関連遺伝子の検索 2型糖尿病モデルであるdb/dbマウスで、糖尿病性腎症早期に糸球体の遺伝子発現を対照マウスと比較した。糖代謝、脂質代謝、酸化ストレスに関与する遺伝子群に加え、血管新生、糸球体形成に関与する遺伝子群の発現変化を認めた。また軽度高尿酸血症モデルラットの腎皮質と髄質を用いて血管収縮、内皮障害に関連する遺伝子群の発現を検討したが、有意な変化は認められなかった。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] 菅真一: "Endothelin A receptor blockade and endothelin B receptor blockade improve hypokalmic nephropathy by different mechanisms"Journal of the American Society of Nephrology. 14・2. 397-406 (2003)
[文献書誌] 仲川孝彦: "Tubulointerstitial disease : Role of ischemia and microvascular disease"Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 12・3. 233-241 (2003)
[文献書誌] 堀尾武史: "Gene expression, secretion, and autocrine action of C-type natriuretic peptide in cultured adult rat cardiac fibroblasts"Endocrinology. 144・6. 2279-2284 (2003)
[文献書誌] 徳留健: "Inhibitory effect of C-type natriuretic peptide (CNP) on cultured cardiac myocyte hypertrophy : interference between CNP and endothelin-1 signaling pathways"Endocrinology. 印刷中. (2004)
[文献書誌] 徳留健: "Different effects of high glucose and insulin on cultured cardiac myocyte hypertrophy and fibroblast proliferation"Metabolism. 印刷中. (2004)
[文献書誌] 徳留健: "Ventricular nonmyocytes inhibit doxorubicin-induced myocyte apoptosis : involvement of endogenous endothelin-1 as a paracrine factor"Endocrinology. 印刷中. (2004)

2003 年度 実績報告書

代謝因子(低カリウム血症、高尿酸血症等)による腎障害機構と血管保護によるその抑制

研究代表者

菅 真一 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (70273456)

研究成果

[文献書誌] 菅 真一: "Endothelin A receptor blockade and endothelin B receptor blockade improve hypokalmic nephropathy by different mechanisms"Journal of the American Society of Nephrology. 14・2. 397-406 (2003)

[文献書誌] 仲川孝彦: "Tubulointerstitial disease : Role of ischemia and microvascular disease"Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 12・3. 233-241 (2003)

[文献書誌] 堀尾 武史: "Gene expression, secretion, and autocrine action of C-type natriuretic peptide in cultured adult rat cardiac fibroblasts"Endocrinology. 144・6. 2279-2284 (2003)

[文献書誌] 徳留 健: "Inhibitory effect of C-type natriuretic peptide (CNP) on cultured cardiac myocyte hypertrophy : interference between CNP and endothelin-1 signaling pathways"Endocrinology. 印刷中. (2004)

[文献書誌] 徳留 健: "Different effects of high glucose and insulin on cultured cardiac myocyte hypertrophy and fibroblast proliferation"Metabolism. 印刷中. (2004)

[文献書誌] 徳留 健: "Ventricular nonmyocytes inhibit doxorubicin-induced myocyte apoptosis : involvement of endogenous endothelin-1 as a paracrine factor"Endocrinology. 印刷中. (2004)

2003 年度実績報告書

菅真一国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (70273456)

[文献書誌] 菅真一: "Endothelin A receptor blockade and endothelin B receptor blockade improve hypokalmic nephropathy by different mechanisms"Journal of the American Society of Nephrology. 14・2. 397-406 (2003)

[文献書誌] 堀尾武史: "Gene expression, secretion, and autocrine action of C-type natriuretic peptide in cultured adult rat cardiac fibroblasts"Endocrinology. 144・6. 2279-2284 (2003)

[文献書誌] 徳留健: "Inhibitory effect of C-type natriuretic peptide (CNP) on cultured cardiac myocyte hypertrophy : interference between CNP and endothelin-1 signaling pathways"Endocrinology. 印刷中. (2004)

[文献書誌] 徳留健: "Different effects of high glucose and insulin on cultured cardiac myocyte hypertrophy and fibroblast proliferation"Metabolism. 印刷中. (2004)

[文献書誌] 徳留健: "Ventricular nonmyocytes inhibit doxorubicin-induced myocyte apoptosis : involvement of endogenous endothelin-1 as a paracrine factor"Endocrinology. 印刷中. (2004)