副甲状腺ホルモンの骨形成促進作用とエストロゲンによるその増幅機序に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571064
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 杉本 利嗣 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00226458)
• 研究分担者: 千原 和夫 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00107955)
• キーワード: 副甲状腺ホルモン / Smad3 / TGFβ / 骨芽細胞 / 骨形成 / アポトーシス

研究概要

TGFβは骨組織に豊富に含まれ、in vivoで骨形成を促進する。我々はTGFβ受容体特異的SmadであるSmad3の恒常的過剰発現が骨芽細胞のコラーゲン合成、ALP活性そして石灰化を促進することを示し、骨芽細胞においてSmad3が骨形成に重要な分子であることを解明した。本研究では骨芽細胞における副甲状腺ホルモン(PTH)のSmad3に及ぼす影響とその生理的意義、特に骨形成促進機序としての関与の有無を検討した。PTHは骨芽細胞株において、Smad3 mRNAと蛋白産生を濃度と時間依存性に促進した。PTH前処置やSmad3過剰発現はdexamethasoneやetoposideにより誘導される骨芽細胞の死細胞数を減少させ、dominant negative型Smad3DCはPTHの抗apoptosis作用を阻害した。以上よりSmad3はPTHの抗apoptosis作用に関与すると考えられた。さらにSmad3反応領域を含むluciferase assayにてPTHはTGFβによる転写活性促進を有意に増強し、そしてTGFβ誘導性のコラーゲン合成を有意に促進した。なおPTHはTGFβの増殖抑制作用を増強することはなかった。以上より、PTHはSmad3の転写活性促進を介してTGFβの骨形成促進作用のみを増強することが示唆された。本研究で我々が見い出したPTH-Smad3 axisは骨芽細胞において抗apoptosis作用及びTGFβ誘導性骨形成促進作用の増強という骨形成シグナルとなる可能性があり、PTHの骨形成促進機序に関与すると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Sowa H: "Smad3 promote alkaline phosphatase activity and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells"J Bone Miner Res. 17. 1190-1199 (2002)
• [文献書誌] Sugimoto T: "Effect of low-dose recombinant human growth hormone on bone metabolism in with osteoporotic women"Eur J Endocrinol. 147. 339-348 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi M: "Familial hypocalciuric hypercalcemia caused by an R648 stop mutation in the calcium-sensing receptor gene"J Bone Miner Res. 17. 2174-2182 (2002)
• [文献書誌] Sowa H: "Activation of ERK1/2 and JNK byTGFβ negatively ragylate Smad3-induced Alkaline Phosphatase activity and Mineralization in mouse Osteoblastic cells"J Biol Chem. 277・6. 36024-36031 (2002)
• [文献書誌] Yamaguchi T: "The extracellular calcium-sensing receptor is expressed in myelomacolls and modulates cell proliferation"Biochem Biophy Res Commun. 299・4. 532-538 (2002)
• [文献書誌] Yano S: "Effect of parathyroidectomy on bone mineral density in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism"Horm Metab Res. (in press).
• [文献書誌] 杉本利嗣: "新しい診断と治療のABC 骨粗鬆症"最新医学社. 247 (2002)