PLCγとPP2CによるIRS-1 degradationの分子機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571089
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 江川 克哉 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10335169)
• キーワード: PLCγ / PP2C / IRS-1 degradation / アデノウイルス

研究概要

我々は脂肪細胞のモデルである3T3-L1脂肪細胞をphospholipase C (PLC)の阻害剤であるU73122で前処置すると、インスリンによる糖取込みが抑制されることを確認した。さらに野生型PLCγを発現するアデノウイルスを3T3-L1脂肪細胞に感染させPLCγを過剰発現させると、糖取込みがインスリン非存在下でPLCγ発現量依存的に亢進することを発見した。しかしPLCγ過剰発現はインスリン受容体やAktなどのインスリンシグナル蛋白の燐酸化にはあまり影響しなかった。一方atypical PKCの燐酸化は亢進し、主にatypical PKCがPLCγによる糖取り込みに関与している可能性を見いだした。
またセリン/スレオニンフォスファターゼである野生型protein phosphatase 2C (PP2C)をアデノウイルスを用い3T3-L1脂肪細胞に過剰発現させると、PI-3キナーゼのp85サブユニットのセリンを脱リン酸化する事により、PI-3キナーゼ以降のシグナルを正に調節していた。一方、インスリンによるIRS-1のdegradationは加速された。さらにPP2CのiRNAを発現させることによりPP2C蛋白発現を抑制するとインスリンによるIRS-1のdegradationが抑制された。またPP2CによるIRS-1のdegradationの亢進はプロテアソーム阻害剤のラクタシスチンにより完全に抑制され、proteasomal degradationによることが確認された。さらにPI-3キナーゼの阻害剤であるワルトマニンにより部分的に抑制されPI-3キナーゼの関与が示唆された。PP2CはPI-3キナーゼを介して、インスリン情報伝達を正と負、両方に関与している事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 expression in rat intestinal insulin-production progenitor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Nakamura T, Maegawa H, Nishio Y, Egawa K, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 1893-1900
• [雑誌論文] Protein phosphatase-2C alpha as a positive regulator of insulin sensitivity through direct activation of phosphatidylinositol 3-kinase in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki T, Maegawa H, Egawa K, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 22715-22726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein-tyrosine phosphatase 1B associates with insulin receptor and negatively regulates insulin signaling without receptor internalization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shi K, Egawa_K, Maegawa H, et al.
  • 雑誌名: J Biochem (Tokyo) 136 ページ: 89-96
• [雑誌論文] Protein phosphatase 2A negatively regulates insulin's metabolic signaling pathway by inhibiting Akt (protein kinase B) activity in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ugi S, Imamura T, Maegawa H, Egawa K, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 24 ページ: 8778-8789