| 研究概要 |
これまでの研究において、PI(3,4,5)P3に対するリン脂質脱リン酸化酵素のひとつであるPTENが、3T3L1脂肪細胞を用いた検討によりインスリンシグナリング伝達をPI3-kinaseの下流で負に調節していることを明らかにした。
現在、ob/obマウスやdb/dbマウスなどのインスリン抵抗性、糖尿病モデル動物などでのリン脂質脱リン酸化酵素の発現や活性について臓器別に検討するための系を作っている。我々の検討では、PTENおよび他のリン脂質脱リン酸化酵素であるSHIP-1/2は組織によって発現が大きく異なっており、インスリン作用の組織特異性を決定する因子の一つであると考えられる。これらの発現や活性を同じ臓器で同時に測定、比較することにより、インスリンシグナル伝達への影響を正確に理解することが可能となる。
また、我々は3T3-L1脂肪細胞や肝由来細胞を用いて、インスリン抵抗性改善作用をもつtroglitazoneがPTEN蛋白の発現を抑制することを見出した。この機序を明らかにするため、PTEN遺伝子のプロモータ領域の転写調節機序を、高血糖やtroglitazone添加などの条件下で検討している。
さらに、我々が診療を行っている複数のCowden病家系(PTEN遺伝子にヘテロ変異を有す)の症例に承諾を得て、糖負荷試験や人工膵臓を用いたインスリン感受性測定を行っている。人工膵臓を用いた場合、臓器別(骨格筋、肝臓)にインスリン感受性を検討することが可能であり、現在、さらに症例を集積して検討しているところである。
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