| 研究概要 |
これまでの研究において、PI(3,4,5)P3に対するリン脂質脱リン酸化酵素のひとつであるPTENが、3T3L1脂肪細胞を用いた検討によりインスリンシグナリング伝達をPI3-kinaseの下流で負に調節していることを明らかにした。
我々の検討では、PTENおよび他のリン脂質脱リン酸化酵素であるSHIP-1/2は組織によって発現が大きく異なっており、この発現の差がインスリン作用の組織特異性を決定する因子の一つであると考えている。このことからob/obマウスやdb/dbマウスなどのインスリン抵抗性、糖尿病モデル動物などでのリン脂質脱リン酸化酵素の発現や活性について臓器別に検討している。一方、インスリン作用に干渉すると考えられるresistinを過剰発現させたマウスや副腎皮質ステロイド投与マウスなどにおいて、インスリン作用の臓器別のリン脂質脱リン酸化酵素の発現や活性が分子レベルでいかに変化するかを検討している。また、活性酸素種がインスリン抵抗性を亢進する作用を有するとされるが、血管壁におけるNAD(P)H活性とリン脂質脱リン酸化酵素の発現、活性に関する検討を進めている。これらの結果より、インスリンシグナル伝達の臓器別のメカニズムや病的なインスリン抵抗性状態における臓器別のメカニズムを正確に理解することが可能となる。
さらに、我々が診療を行っている複数のCowden病家系(PTEN遺伝子にヘテロ変異を有す)の症例に承諾を得て、糖負荷試験や人工膵臓を用いたインスリン感受性測定を行っている。人口膵臓を用いた場合、臓器別(骨格筋、肝臓)にインスリン感受性を検討することが可能であり、現在、さらに症例を集積して検討しているところである。
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