研究課題
基盤研究(C)
1.膵β細胞株INS-1細胞を用いて、遊離脂肪酸過剰負荷による中性脂肪あるいはFACoAが蓄積するmodel(OBRb mutant ZDF rat、high fat fed rat)の構築をおこなった.また、遊離脂肪酸による膵β細胞傷害機序の明らかにした。すなわちINS-1に対して飽和脂肪酸(パルミチン酸:C16:0)は、一価不飽和脂肪酸(オレイン酸:C18:1)より強い細胞傷害活性を示した。パルミチン酸によりリン酸化AktおよびNFkbシグナルが変化したこと、またAktシグナルを遺伝子改変により抑制した系(dominant negative Akt)では、細胞傷害活性が抑制されることより、飽和脂肪酸による細胞障害活性にAkt-PI3シグナルが関与することが示された.2.脂肪毒性モデルを構築するために、正常ラットに急性脂肪酸負荷静注を行い、脂肪毒性モデルである肥満ラット(Zucker Diabetic Fatty : fa/fa)とインスリン感受性、血管内皮機能の比較をおこなった。急性脂肪酸負荷静注により、正常ラット下肢血流のアセチルコリン負荷に対する血流増加反応が低下した。脂肪毒性モデルとして今後メカニズムをレプチン受容体、PRARαシグナルの点から明らかにしていく予定である。
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