| 研究概要 |
脂肪細胞は内分泌細胞であり、アディポネクチンやレプチンなどのホルモンを産生分泌している。これらのホルモンは中枢を介して食欲の調節をおこない、また筋肉細胞に作用して糖質のATPへの変換を促進する作用をもっている。
近年脂肪細胞の機能不全はII型糖尿病(生活習慣病)を引き起こす事が明らかになった。脂肪細胞の分化や機能維持に必須の受容体型転写因子であるPPARγのリガンドはII型糖尿病の治療薬である。PPARγが作用する時は、ヘテロダイマーパートナーとして同じ核内受容体に属するRXR(retinoid X receptor)を必要とする。このRXRのリガンドも動物実験ではII型糖尿病治療効果を示す。我々はRXRリガンド(アゴニストとアンタゴニスト)を創製しその機能解析をおこなった。新規創製リガンドのPA451,PA452,HX531はRXRのコリプレッサーを強くリクルートしコアクチベーターをリクルートしないのでアンタゴニストと同定した。更にRXRホモダイマー、RXR/RARヘテロダイマーの転写活性を阻害するアンタゴニストであることを明らかにした。これまではRXRホモダイマーに対するアンタゴニスト(LG10754)しか見出されていない。このホモダイマーアンタゴニストはRXR/RARヘテロダイマーにはアゴニストとして作用する。一方新規創製アンタゴニストのPA451,PA452,HX531はRXR/RARヘテロダイマーにはアンタゴニストとして作用する事を見出した。
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