乳癌の発生および増殖における内分泌かく乱物質の影響

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571122
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 鯉淵 幸生 群馬大学, 医学部, 助手 (10323346)
• 研究分担者: 鯉淵 典之 群馬大学, 医学部, 教授 (80234681) ; 堀口 淳 群馬大学, 医学部, 助手 (70272242) ; 飯野 佑一 群馬大学, 医学部, 教授 (50124649)
• キーワード: PCB / SXR / CYP3A4

研究概要

本研究の目的は、乳癌発症における内分泌撹乱物質の関与を調べる事である。
我々は以前よりオーファン核内受容体であるsteriod and xenobiotic receptor(SXR)に、タモキシフェンやPCBなど多くの脂溶性物質が結合する事を確認していた。SXRは乳癌細胞にも発現しており、薬物代謝に関与するcytochrome P450 (CYP) 3A4の活性化に関与する事が知られている。そこで,乳癌細胞におけるポリ塩化ビフェニル(PCB)によるSXRを介したCYP3A4の転写調節について解析した。ER,SXR陽性乳癌細胞株MCF-7にCYP3A4-SXRE-Lucレポータープラスミド及び,SXR発現ベクターを遺伝子導入し,10^<-12>〜10^<-6>MのPCB(5005)及び10^<-11>〜10^<-7>MのPCB(126)存在下に培養しレポーターアッセイを用いて転写活性を解析した。
SXRを介するCYP3A4の転写は、タモキシフェン濃度及びSXIR用量依存的に活性化された。また、CYP3A4の転写活性はPCB添加により濃度依存性に活性化された。
以上より,乳癌細胞においてタモキシフェン、及びPCBはSXRを介し、CYP3A4の転写を誘導することが明らかになった。また,内分泌かく乱物質である.PCBは乳汁中に蓄積することが知られることから乳癌の発生に関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] 鯉淵幸生, 堀口 淳, 松本広志, 飯野佑一, 森下靖雄: "閉経前および閉経後乳癌における薬物的Estrogen除去療法の作用機序"乳癌基礎研究. 12. 71-76 (2003)
• [文献書誌] 飯野佑一, 鯉淵幸生: "乳癌治療の最前線-内分泌療法の最近の知見-"医学のあゆみ. 205. 651-655 (2003)
• [文献書誌] 飯野佑一, 鯉淵幸生: "GnRHアンタゴニストの臨床応用-乳癌-"産科と婦人科. 71. 321-326 (2004)
• [文献書誌] Matsumoto H, Koibuchi Y, Horiguchi J, Iino Y, Morishita Y: "Combined effect of lutenizing hormone-releasing hormone analogue with antiestrogen on rat mammary tumors."Oncology Reports. 9. 145-151 (2002)
• [文献書誌] Horiguchi J, Koibuchi Y, Iino Y, Morishita Y: "Immunohistochemical double staining with estrogen receptor and HER2 on primary breast cancer."International Journal of Molecular Medicine. 12. 855-859 (2003)
• [文献書誌] Horiguchi J, Takei H, Koibuchi Y, Iino Y, Morishita Y: "Prognostic significance of dihydropyrimidine dehydrogenase expression in breast cancer."British Journal of Cancer. 86. 222-225 (2002)
• [文献書誌] Horiguchi Yoshida T, Koibuchi Y, Iino Y, Morishita Y: "DPD activity and immunohistochemical DPD expression inhuman breast cancer."Oncology Reports. 11. 65-72 (2004)
• [文献書誌] 鯉淵幸生: "LH-RH agonistの効用"乳癌の最新医療 先端医療技術研究所,小山博記,霞 富士雄(監修). 276-279 (2003)