遺伝子診断を応用した大腸癌肝転移の進展様式についての研究-術式の標準化をめざして

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571182
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 國土 典宏 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (00205361)
• 研究分担者: 三木 健司 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10242059) ; 三木 義男 癌研究会研究所遺伝子診断部, 部長(研究職) (10281594)
• キーワード: 大腸癌肝転移 / 遺伝子診断 / 肝切除術式 / 肝門リンパ節

研究概要

【研究目的】遺伝子診断を応用して大腸癌肝転移の肝実質方向、グリソン鞘方向への進展と肝門リンパ節転移について検討し、合理的な肝切除術式について考察した。また、K-rasおよびp53遺伝子変異の有無が予後に与える影響について検討した。
【研究方法】1996年から2000年の期間に切除した大腸癌肝転移58例を対象とした。新鮮標本の病巣最大割面で、転移巣と非癌部肝組織および肝門リンパ節から約5x3mm角のサンプルを採取し、DNAを抽出後、K-rasおよびp53遺伝子の変異を検討した。同じ割面で組織学的なmicrometastasesについても検索した。肝転移巣の遺伝子変異はK-rasが15例(24.2%)、p53が31例(50%)で認められ、どちらかに変異の見られた症例は39例(62.9%)であった。これ以後の遺伝子検索はこの39例でのみ行った。また、58例のコホートの予後を2004年1月まで追跡した。
【結果】非癌部肝実質サンプルの検討では、変異がみられ遺伝子学的なmicrometastasisの存在が疑われたのは2例のみで、その部位は腫瘍境界から2mmと4mmで、比較的近傍に限られていることがわかった。組織学的なMicrometastasesは62例中15例24.2%でみられた。肝の切除断端での再発は疑い例を含めて4例あったが、今回検出されたmicrometastasesと関連すると考えられたものはなかった。肝転移巣のK-rasまたはp53遺伝子のどちらかに変異があった症例の3年生存率は94%であったのに対し、両者とも変異の症例のそれは67%で、後者の予後は不良な傾向にあった(p=0.177 log-rank)。特にK-ras変異陽性症例の予後は有意に予後不良であった(p=0.045)。
【結論】大腸癌肝転移切除において、断端再発を完全に防止するためには5mm以上のSurgical Marginが推奨されるが、95%以上の症例では2mm程度のMarginでも十分であると考えられた。これにより大腸癌肝転移切除における実用的なSurgical marginが明らかになった。肝転移巣のK-rasおよびp53遺伝子の変異の有無はそれ自身が有力な予後予測因子である可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Norihiro Kokudo, et al.: "Surgical Challenge for Multiple Hepatic Colorectal Metastases."J HPB Surg. (in press). (2004)
• [文献書誌] T Aoki, N Kokudo et al.: "Hepatic resection with reconstruction of the inferior vena cava or hepatic venous confluence for metastatic liver tumor from colorectal cancer."J Am Coll Surg. 198. 366-372 (2004)
• [文献書誌] Norihiro Kokudo, et al.: "Strategies for Surgical Treatment of Gall Bladder Carcinoma Based only on Information Available before Resection."Arch Surg. 138. 741-750 (2003)
• [文献書誌] Norihiro Kokudo, et al.: "Clinical Application of TcGSA."Nuclear Medicine and Biology. 30. 845-849 (2003)
• [文献書誌] Norihiro Kokudo, et al.: "Sling suspension of the liver in donor operation : a gradual tape-repositioning technique."Transplantation. 76. 803-807 (2003)
• [文献書誌] Tada K, Kokudo N, et al.: "Hepatic resection for colorectal metastasis with macroscopic tumor thrombus in the portal vein."World J Surg. 27. 299-303 (2003)
• [文献書誌] N Kokudo, M Makuuchi: "Liver Tumors in Asia"MALIGNANT LIVER TUMORS, 2nd Edition (chapter 33), P-A Clavien Ed nn 427-438 Iones & Bartlet Sudbury MA. 482 (2004)