血管新生阻害剤を用いた胃癌の転移抑制に関する新たな治療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571207
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 掛地 吉弘 九州大学, 大学病院, 助教授 (80284488)
• 研究分担者: 馬場 秀夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (20240905) ; 前原 喜彦 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80165662)
• キーワード: 血管新生 / 胃癌 / 低酸素 / p53 / 転移

研究概要

腫瘍組織が低酸素状態に陥った時、生き延びるために遺伝子(p53変異)と間質(血管新生)の変化をきたす。正常では血管新生を抑制するp53蛋白の異常発現と、低酸素状態で核内に移動して血管新生を促すhypoxia inducible factor(HIF)の発現を胃癌組織において調べ、両者の発現と癌の浸潤・転移および予後に与える影響が明らかになった。切除胃癌原発巣216例を対象にし、パラフィン包埋切片にp53、HIF1-α、vascular endothelial growth factor(VEGF)、CD31に対する抗体を用いた染色を行ったp53(-)HIF(-)(n=68),p53(+)HIF(-)(n=63), p53(-)HIF(+)(n=46), p53(+)HIF(+)(n=39)の4群に分けて検討した。p53(+)HIF(+)の群で、有意に未分化型が多く、リンパ管浸潤陽性例、リンパ節転移陽性例が多かった。VEGF陽性率も高く、腫瘍内血管数も高値を示した。各群の5年生存率は、p53(-)HIF(-);77%, p53(+)HIF(-);62%, p53(-)HIF(+);58%,p53(+)HIF(+);41%であり、p53(+)HIF(+)の群が有意に予後不良であった。Coxの多変量解析では、HIF1-α蛋白発現の有無が、リンパ節転移、深達度、肝転移、腹膜播種とともに独立した予後因子であった。胃癌が低酸素状態に陥ると癌細胞のHIFの発現を介して血管新生因子VEGFが誘導され、血管新生を促す。特にp53に異常が認められる場合は抑制が効かず、血管新生が盛んになった癌は浸潤・転移をきたしやすく、予後不良になると考えられる。一方食道癌114例の検討でも、HIF陽性例はVEGF陽性例が多く、静脈浸潤陽性例が多かった。VEGF陽性例の予後は陰性例に比べて有意に不良であった。

研究成果

• [文献書誌] Takahashi I, Kakeji Y, Emi Y, Sakurai M, Yonemura Y, Kimura Y, Maehara Y: "S-1 in the treatment of advanced and recurrent gastric cancer : current state and future prospects."Gastric Cancer. 6(Suppl 1). 28-33 (2003)
• [文献書誌] Takeuchi H, Maehara Y, Tokunaga E, Koga T, Kakeji Y, Sugimachi K: "Prognostic value of preoperative immunosuppressive acidic protein levels in patients with gastric carcinoma."Hapato-Gastroenterology. 50. 289-292 (2003)
• [文献書誌] Kimura Y, Watanabe M, Ohga T, Saeki H, Kakeji Y, Baba H, Maehara Y: "Vascular endothelial growth factor C expression correlates with lymphatic involvement and poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma."Oncology Reports. 10. 1747-1751 (2003)
• [文献書誌] Masuda T, Inoue H, Nishida K, Sonoda H, Yoshikawa Y, Kakeji Y, et al.: "Cyclin-dependent kinase 1 gene expression is associated with poor prognosis in gastric carcinoma."Clin Cancer Res. 9. 5693-5698 (2003)