| 研究概要 |
腫瘍抑制遺伝子NF1及びNF2は、多発性神経系良性腫瘍を特徴とする神経線維腫症1型、及び2型(NF1,NF2)の原因遺伝子として同定された。我々はこれまでに患者腫瘍組織における特異的な構造変異パターンや、これらの遺伝子高変異部位に特異的に結合する細胞内蛋白質を検出・同定して機能解析することによって、細胞機能破綻(腫瘍化)との関連性を提唱している。本研究では、NF1,NF2蛋白の特異的細胞内機能を明らかにし、これらの異常によるいかなる機能破綻が細胞を腫瘍化に導くものであるかを解明することを目的として解析し、以下の結果を得た。NF1-/-マウス胎児線維芽細胞(MEF)内においては、EGFやFCS刺激による恒常的なRasの活性化に伴いPI3K及びMAPK-ERKシグナルの過剰な活性化と、細胞膜ruffling,細胞運動能の亢進が観察され、NF1蛋白が細胞骨格系調節に重要であることが判った。又神経細胞内ではRasの活性を制御して正常な神経細胞の神経突起伸展形成に重要な調節分子であり、これにNF1mRNAの可変スプライシングが関与していることが判明し、この現象とNF1の病態の一つである学習障害が大きく関連している可能性を示唆した。一方、NF2蛋白はDNA傷害性の刺激やLMB処理によって細胞核に局在してDNA修復酵素群と相互作用したが、同時に核移行した接着因子CD44細胞内ドメインと相互作用しTREを介した転写調節に関わっていた。NF2蛋白は結合蛋白質群を介して細胞膜では細胞接着、核内においてはDNA修復と転写調節分子として機能することが示唆された。両NF蛋白質の細胞内機能を解析することは、神経系腫瘍に共通する病態発生機構を明らかにする重要なステップでもあると考えられ、現在、検出された細胞内結合蛋白質との相互佑用機構をさらに詳細に解析している。
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