| 研究概要 |
平成14度に、実験的永久局所脳虚血負荷後24時間までの急性期脳梗塞巣拡大に関して、APOE ε4 alleleが脳梗塞巣を増大させる危険因子となることを明らかにしてきた(JNEN 62(3):280-91,2003)。
平成15年度は、APOE各型遺伝子ノックイン(KI)マウス[HomozygousヒトAPOE ε2(2/2),ε3(3/3),ε4(4/4)KIマウス]を用い、永久局所脳虚血負荷後1日から7日後に発現することが予想される遷延性脳梗塞巣拡大におけるAPOE ε4 alleleの関与を明らかにすることを目的とした。研究成果として以下の結果を得た。永久局所脳虚血負荷1,3,5,7日後の4/4KIマウスにおける梗塞体積と神経学的症状は、2/2・3/3 KIマウスと比較して有意の増悪を示した。一方、後者の2系統のマウス間では有意な差は見られなかった。4/4KIマウスのみにおいて脳虚血負荷後1から5日目までの遷延性脳梗塞巣拡大が観察された。虚血辺縁領域におけるTUNEL陽性細胞は、虚血負荷後5日目まで全てのKIマウスで同程度に増加し、3系統のKIマウス間で有意な差は見られなかった。実験期間を通して、虚血辺縁領域におけるヒトapolipoprotein E蛋白の免疫組織学的染色性は、他領域におけるよりも強く、その局在と強度に関して3系統のKIマウス間で差は見られなかった。虚血辺縁領域におけるastrocytic activationは、全てのKIマウスにおいて観察されたが、このastrocytic activationは、全経過を通じて4/4 KIマウスにおいて、2/2・3/3 KIマウスより顕著であった。一方、2/2・3/3 KIマウス間では差は見られなかった。以上、脳損傷に対する脆弱性を比較検討した結果、APOE ε4 alleleを有する個体が、アイソフォーム特異的に脳損傷に対して脆弱であると共に、遷延性脳梗塞巣拡大をも増悪する実験的証拠を明らかにした。即ち、APOE ε4 alleleが脳損傷に対する危険因子であることを示していると共に、脳損傷後の予後にも関わる重要な因子でもあることを明らかにした。さらに、遷延性脳梗塞巣拡大を増悪させる因子として、apoE4アイソフォーム特異的に観察された虚血辺縁領域でのastrocytic actiVationの増加が関与している可能性が示唆された。
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