| 研究課題/領域番号 |
14571405
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
黒澤 尚 順天堂大学, 医学部, 教授 (50010301)
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| 研究分担者 |
高柳 広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科・顎顔面頸部機能再建学系, 教授 (20334229)
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| キーワード | 骨破壊性疾患 / 破骨細胞分化 / NFATc1 / レフルノミド / アデノ随伴ベクター / 関節リウマチ |
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| 研究概要 |
関節リウマチは免疫異常を伴う慢性炎症性疾患であり、多発性滑膜炎に伴う骨破壊が特徴的である。関節リウマチ患者の骨破壊病変を病理組織学的に検討すると、慢性炎症性に増殖した滑膜の近傍に骨吸収を実行している破骨細胞が多数観察される。我々は病気の進行に伴う骨破壊を防ぐターゲットとして破骨細胞に注目しアデノ随伴ベクターを用いた遺伝子治療の確立を目標に検討し、その破骨細胞への導入を昨年度検討した。さて共同研究者の高柳は破骨細胞の最終分化にNFATc1の発現および活性化が必須であることを明らかとした。そこで関節リウマチ患者の骨破壊が起きているパンヌスと骨の境界部分に存在する破骨細胞におけるNFATc1の発現を検討したところ、NFATc1が実際に高発現しているのが確認された。さらに、現在抗リウマチ薬として臨床に用いられているレフルノミドの破骨細胞分化に与える影響に関して検討し、レフルノミドがピリミジンの新生を阻害およびRANKL刺激により誘導されるカルシウムシグナルの阻害を介してNFATc1の誘導を抑制することを見いだした。この結果、レフルノミドがT細胞を介さずに直接破骨細胞の誘導を阻害し、破骨細胞の最終分化のmaster geneであるNFATc1がターゲットとなっていることが明らかとなった。今後、このNTATc1をさらに特異的に抑制する遺伝子を探索し、アデノ随伴ベクターを用いた遺伝子治療の開発に取り組む予定である。
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