パラコート中毒の急性細胞毒性機構と解毒機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571474
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 平井 圭一 金沢医科大学, 医学部, 教授 (60027092)
• 研究分担者: 小山 淳子 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (60102109) ; 島田 ひろき 金沢医科大学, 医学部, 講師 (60278108)
• キーワード: パラコート / 除草剤 / 急性毒性 / ミトコンドリア / 解毒作用 / チトクロムP450 / ミクロソーム

研究概要

重篤な肺不全をはじめとする多臓器障害を引き起こし、パーキンソン病のリスクファクターにもなっている除草剤パラコートの急性細胞毒性の主経路とされていた肝ミクロソームのフェーズI薬物代謝酵素系が、全く反対の機能をもつ解毒代謝系であることを、マウスを用いて明らかにした。
50mg/kgのパラコートを単回腹腔内に投与したときのマウスの生存率は、41%である。マウスを予め薬物代謝酵素系誘導剤で前処置しておくと、フェニトイン、リファンピシン、フェノバルビタールによって、パラコート毒性に対する生存率が各々88、69、64%(P<0.05)に上昇した。この時3誘導剤ともNADPH-チトクロムP450レダクターゼ活性を2、3倍に増加した(P<0.05)。さらにチトクロムP450ファミリーのCYP3A、CYP2Bが3、4倍に(P<0.05)誘導された。これらを全く誘導しないメチルコランスレンはパラコート毒性を抑制せず、薬物代謝酵素系を阻害剤SKF-525Aで阻害すると、毒性は増強した。肝細胞ホモジネートフラクションの解析から、パラコートの代謝中間体であるパラコートモノピリドンは、ポストミクロソーム画分のサイトゾールで生成蓄積することが、CYP3Aの特異的阻害剤トロレアンドマイシン処理で明らかになった。
本研究から、パラコートは最初にサイトゾールでモノピリドン生成酵素によってモノピリドンに酸化され、次いでミクロソームの薬物代謝酵素系で水酸化代謝され排泄されることが明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] H.Shimada, H.Furuno, K.-I.Hirai, E.Simamura, et al.: "Paraquat detoxicative system in the mouse liver postmitochondrial fraction"Arch Biochem Biophys. 402. 149-157 (2002)
• [文献書誌] K.-I.Hirai, E.Simamura, H.Shimada, et al.: "Alpha-tochopherol protects cultured human cells from the acute lethal cytotoxicity of dioxin"Int.J.Vitam Nutr Res. 72. 147-153 (2002)
• [文献書誌] K.-I.Hirai, E.Simamura, H.Shimada, et al.: "EF-TEM findings of new anticancer agents to procuce suicidal free radicals in mitochondria"ICEM-15 DURBAN 2002. 2. 537-538 (2002)
• [文献書誌] K.Moriguchi, K.-I.Hirai, T.Kurihara, et al.: "The use of EF-TEM for visualizing free radical production in human leukocytes engaged in phagocytosis"ICEM-15 DURBAN 2002. 2. 525-526 (2002)
• [文献書誌] K.-I.Hirai, E.Simamura, H.Shimada, et al.: "Novel furanonaphthoquinones target tumor mitochondria and produce free radicals resulting in apoptosis"J.Electron Microsc.Soc.Thail.. 16・1. 25-26 (2002)