絨毛細胞の分化機構の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571558
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 坂田 正博 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10260639)
• 研究分担者: 武田 卓 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20301260) ; 大道 正英 山形大学, 医学部, 講師 (10283764) ; 田坂 慶一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50155058)
• キーワード: ES細胞 / Oct3 / 4 / hCG / GLUT1 / BMP4 / 絨毛細胞 / Id-1

研究概要

マウスES細胞の自己複製に、転写因子であるOct3/4が重要である(Nature genetics 25:372-376,2000)。すなわちOct3/4の発現レベルが上昇すると、ES細胞は原始内胚葉へ分化し、Oct3/4の発現レベルが一定であると、ES細胞は未分化状態を維持する。逆に、Oct3/4の発現レベルが下降すると、ES細胞は胎盤になる栄養外胚葉に分化し、転写因子であるCdx2,Hand1の発現が誘導される。また、Cdx2の下流にあると考えられる転写因子Id-1が、絨毛細胞(trophoblast)のstem cellとしての維持に関与していることが示唆される。そこで我々は、絨毛癌細胞の未分化状態と分化状態でのId-1の発現量の変動と、Id-1の上流域を含むreporter遺伝子を用いたluciferrase assayを検討したところ、Id-1は未分化状態でその発現が強くみられ、その維持に転写因子Sp1が関与する可能性が示された。
また、低酸素状態で誘導されるhypoxia inducible factor(HIF)-αが絨毛細胞の分化誘導に関与することが指摘されている(J.Clin.Invest.105:577-587,2000)。低酸素が絨毛細胞の分化機構に及ぼす影響を検討する目的で、分化誘導因子のマーカーとしてGLUT(glucose transporter)1について絨毛癌細胞で検討したところ、HIF-αによってGLUT1が誘導されることを見いだし、現在論文投稿中である。
最近になって、bone morphogenetic protein 4(BMP4)がES細胞からTS(trophoblst stem)細胞への分化誘導因子である可能性が示唆された(Nat.Biotechnol.12:1261-4,2002)。絨毛細胞の分化機構の一端を明らかにするために、BMP4の添加より絨毛癌細胞において、絨毛性ゴナドトロピン(hCG)の分泌が増加するか検討を続けている。

研究成果

• [文献書誌] Okamoto, Y., et al.: "Expression and regulation of 4F2hc and hLAT1 in human trophoblasts"Am J Physiol. 282. C196-C204 (2002)
• [文献書誌] Arimoto-Ishida, E., et al.: "Inhibition of phosphorylation of a forkhead transcription factor sensitizes human ovarian cancer cells to cisplatin"Endocrinology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Takeda, T., et al.: "Human milk induces fetal small intestinal cell proliferation ; involvement of a different tyrosine kinase signaling pathway from EGF receptor"J Endocrinology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Mabuchi, S., et al.: "Inhibition of NFκβ increases the efficacy of cisplatin in in vitro and in vivo ovarian cancer models"J Biol Chem. (in press). (2004)