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本研究では、高頻度にp53遺伝子異常を有する甲状腺未分化癌に対する新しい治療方法として、p53遺伝子をターゲットとしたグリセロールを用いた分子シャペロン治療を開発することを目的とした。グリセロールを用いた分子シャペロン治療は、遺伝子を直接操作するのではなく、遺伝子変異によって障害された蛋白の機能を本来の機能に戻すことを目的とする。つまり変異型p53蛋白の機能を正常型p53蛋白に戻すことによって、抗癌剤や放射線の感受性を回復させるものである。結果は、in vitro実験で変異型p53遺伝子を持つ甲状腺未分化癌細胞(8305C株)において、グリセロールは抗癌剤(シスプラチン)の効果を増強させた。さらに、ヌードマウスによる移植腫瘍を用いたin vivo実験でも、シスプラチンにグリセロールを併用すると腫瘍の増殖抑制が認められ、免疫組織学的にもactive caspase3、PARP、apopTag染色でシスプラチン単独に比べて強い陽性が認められた。以上の結果から、グリセロールを用いることによって変異型p53を持つ癌細胞でもアポトーシスに誘導されることが明らかとなった。そこで、分子シャペロンのメカニズムを解明するためにDNAチップとプロテインチップを用いて、mRNAレベルとタンパクレベルでの変化の解析を行った。結果はDNAチップを用いた解析では、グリセロールを用いることによってアポトーシス抑制系のTRAF2、NIK、IKK、NFkB、IAPの遺伝子発現の抑制が確認された。またプロテインチップを用いた解析でも、シスプラチンにグリセロールを併用すると多くの蛋白発現が抑制され、NFkB系蛋白の発現抑制も認められた。これらの結果から、グリセロールを用いた化学シャペロン治療は、p53遺伝子の経路だけでなく、p53遺伝子以外のNFkBなどの経路にも影響を及ぼし、アポトーシス促進と抑制のバランスによってアポトーシスに誘導されるものと考えた。
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