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カルデクリンは膵臓から精製、クローニングした新規血清カルシウム降下因子である。本因子はプロテアーゼ活性を持つが血清カルシウム降下と相関しないこと、血清カルシウム降下作用は骨吸収抑制作用によること、成熟ウサギ破骨細胞による骨吸収を抑制することを明らかにして来た。
本研究では、まずマウス破骨細胞形成系を用いカルデクリンの抑制作用を検討した。カルデクリンは、破骨細胞分化因子(RANKL/ODF)によりマウス骨髄細胞から誘導される破骨細胞形成をプロテアーゼ活性に関係なく容量依存性に抑制した。破骨細胞分化のマスター遺伝子であるNFATc 1遺伝子の発現はRANKL刺激により経時的に増加するが、カルデクリンはこの誘導を抑制したことから、カルデクリンは破骨細胞分化の初期の段階で抑制することを示唆した。
次にマウス卵巣摘出(OVX)による骨粗鬆症モデルを用いてカルデクリンの遺伝子発現の効果を検討した。カルデクリン遺伝子はHVJエンベロープに封入し大腿二頭筋に注入した。2週間後のカルデクリン発現OVXマウスの血清カルシウムとコラーゲンC-ペプチド濃度は対照ベクター投与OVXマウスに比べ低下していた。OVX対照ベクター発現マウスの大腿骨骨端の非脱灰組織像は骨稜構造を顕著に消失していたが、OVXカルデクリン発現マウスでは骨稜構造が偽処置マウスの組織像に回復していた。
以上の骨粗鬆症モデルマウスを用いた結果から、カルデクリンを筋肉内で遺伝子発現を行なうことにより骨粗鬆症の遺伝子治療を行なえる可能性を示唆した。
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