サイクロスポリンAによる歯肉線維芽細胞のコラーゲン分解におけるAP-1の役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571983
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 片岡 正俊 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 助教授 (20224438)
• 研究分担者: 瀬戸 浩行 徳島大学, 歯学部, 助手 (90335802) ; 木戸 淳一 徳島大学, 歯学部, 助教授 (10195315)
• キーワード: サイクロスポリンA / 薬物誘発性歯肉増殖症 / アルファ2インテグリン / コラーゲンファゴサイトーシス / AP-1 / 線維芽細胞

研究概要

免疫抑制剤サイクロスポリンAの長期服用による副作用として、口腔内においては歯肉結合識中におけるI型コラーゲンの増生を主とする歯肉増殖症が知られている。現在までヒト増殖歯肉を用いて多くの研究がなされているが、ヒトの場合、薬剤の投与量、投与期間、年齢、性差等の個人差更に主に歯周炎による歯周組織に存在する炎症により、増殖症発症機構は明確にされていない。我々はこれらの問題をクリアし、増殖歯肉中に殆ど炎症性細胞浸潤を認めないサイクロスポリンA誘発性歯肉増殖症ラットモデルを用いることで、この歯肉増殖症は歯肉線維芽細胞によるI型コラーゲンの分解抑制特に線維芽細胞自身によるコラーゲンファゴサイトーシスの抑制のより発症する事を既に明らかにしている(J Cell Physiol 2000)。そしてこのコラーゲンファゴサイトーシスの抑制は、線維芽細胞膜上でI型コラーゲンの受容体として働くアルファ2インテグリンのmRNA発現抑制により細胞膜上で発現する同インテグリン量が減少して、結果的にコラーゲンファゴサイトーシスが抑制され増殖症が発症する可能性を報告した(J Periodont Res 2003,38:533-537)。そこでアルファ2インテグリンの発現調節機構を中心にAgilent社cDNAマイクロアレイを用いて網羅的にRNA発現の変動を解析したところ、AP-1について興味深い知見を得た。AP-1はアルファ2インテグリンのエンハンサー領域に結合し、同インテグリンのmRNA発現を促進する事が知られているが、AP-1の構成サブユニットc-fosのmRNA発現は50%以下に抑制されていた。これらの事からc-fos発現抑制によるAP-1を介してアルファ2インテグリンの発現は抑制され、歯肉増殖症は発症すると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Shimisu Y, Kataoka M, Seto H, Kido J, Ngata T: "Nifedipine induces gingival epithelial hyperplasia in rats through inhibition of apoptosis"J Peridontol. 73. 861-867 (2002)
• [文献書誌] Kataoka M, Seto H, Wada C, Kido J, Nagata T: "Decreased expression of alpha 2 integrin in fibroblasts isolated from cyclosporin A-induced gingival overgrowth in rats"J Periodont Res. 38. 533-537 (2003)
• [文献書誌] Kido J, Kido R, Suryono, Kataoka, M.Nagata T: "Calprotectin release from human neutrophils is induced by Poryromonas gingivalis lipopolysaccharide via the CD-14-Toll-like receptor-nuclear factor kappa B pathway"J Periodont Res. 38. 557-563 (2003)
• [文献書誌] Suryono, Kido J, Hayashi N, Kataoka M, Nagata T: "Effects of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide, tumor necrosis factor, and interleukin 1-beta on calprotectin release in human monocytes"J Periodontol. 74. 1719-1724 (2003)
• [文献書誌] Yamashita K, Ichikawa T, Yamamoto T, Kataoka M, et al.: "Three-way effect of cyanine dye on the structure and function of mitochondria"J Health Sci. 49. 448-453 (2003)
• [文献書誌] Kajimoto K, Daikoku T, Kita F, Yamazaki N, Kataoka M et al.: "PCR-select subtraction for characterization of messages differentially expressed in brown compared with white adipose tissue"Mol Genet Metab. 80. 255-261 (2003)