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ヒトDNAポリメラーゼηの欠損は、紫外線高感受性かつ高発癌性の遺伝性疾患である色素性乾皮症バリアント(XP-V)群の疾病をもたらす。従って、DNAポリメラーゼηは、ヒトの生体内で、紫外線による細胞死を抑制し、なおかつ、遺伝子の変異を抑制する機能を持つと考えられる。当研究者らは、色素性乾皮症バリアント(XP-V)群の責任遺伝子産物として、ヒトのDNAポリメラーゼηを単離・同定し、損傷乗り越えDNA複製反応について解析を行っている。DNAポリメラーゼηは、いわゆる損傷乗り越えDNA複製(translesion synthesis : TLS)を触媒する主要な酵素であると考えられる。従来、損傷乗り越えDNA複製は、損傷によるDNA複製の阻害による細胞死を回避する一方で、誤りがちなDNA複製を許容し、DNAの変異をもたらす機構と捉えられてきた。本課題においては、ヒトDNAポリメラーゼηが、損傷による突然変異の誘発を抑制して、正確な損傷乗り越え複製を担っている機構について、特に、これと相互作用する因子の探索に主眼を置いて解析を行った。
酵母2ハイブリッド法、試験管内のpull-down法、ヒト培養細胞および昆虫細胞内での共発現法などにより、ヒトDNAポリメラーゼηとREV1およびPCNAとの相互作用を見い出した。REV1は、誤りがちなTLSに関わるDNA合成酵素であり、DNAポリメラーゼηとREV1の相互作用は、複数のTLS因子の使い分けにおいて重要な意義を持つと推測される。一方、PCNAは、複製DNAポリメラーゼのスライディングクランプであり、DNAポリメラーゼhと複製DNAポリメラーゼとのスィッチングにおいて重要な相互作用であると考えられる。今後、これらの相互作用の生理的な意義を明らかにする必要がある。
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