| 研究概要 |
力学刺激に対する心・血管系組織の反応は、高血圧や動脈硬化など血行力学刺激が亢進した循環系疾患での血管病態を説明しうる可能性がある。本研究では、肺動脈のバイオメカニカル刺激応答反応の分子メカニズムを、治療法が確立していない難治疾患である肺高血圧症の新たな治療標的として捉え、その解明と具体的な薬物治療に結実させることを目標にしている。
本年度までの研究過程で、肺動脈に対して高血圧時に相当する過剰な機械的伸展(100→180%)を与えることにより、(1)一連の生合成経路として理解されていたアラキドン酸カスケードが、メカノセンサーの一種インテグリンに依存的(TXA_2,PGF_<2α>)、非依存的(PGH_2,PGI_2,PGE_2)の独立した経路に分離されること、(2)伸展誘発性の肺動脈収縮を誘導する主たる因子はインテグリン非依存性経路由来のPGH_2であることを明らかにした。アラキドン酸カスケードの初段階酵素のPLA_2は細胞質性(cPLA_2+iPLA_2)と分泌性(sPLA_2)に大別されるが、cPLA_2がインテグリン依存的に活性化されることが報告されている。そこで、伸展刺激により活性化されるインテグリン非依存性のプロスタノイド産生経路はsPA_2により触媒されるものと推定し、国内製薬企業で開発中のsPLA_2特異的阻害薬の供与を受け、その効果を検討した。その結果、(3)肺動脈収縮の50%阻害濃度は、伸展誘発性収縮に対しては0.513μM、アセチルコリン誘発性収縮に対しては10.25μMであり、IC_<50>として約20倍の濃度比をもって、伸展誘発性収縮を選択的に阻害することが明らかになった。以上(1)〜(3)の成果に基づき、次年度はラットの肺高血圧実験モデルを用いて、病態発症過程での肺循環系でのsPLA_2の発現増大の有無、sPLA_2阻害薬の病態血管機能異常の改善効果および同病態の発症進展抑制の可能性について検討する予定である。
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