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転写調節因子NF-κBの活性化の際に、活性酸素がセカンドメッセンジャーとして働いているという仮説が広く信じられてきた。その根拠となった「N-acetyl-L-cysteine(NAC)とpyrrolidine dithiocarbaraate(PDTC)という2つの化合物がアンチオキシダントとしてNF-κB活性化を抑制する」という知見に対して、本研究では、NACは腫癌壊死因子(TNF)受容体の親和性を低下させることにより、TNFの情報伝達を選択的に阻害すること、PDTCは試験管内でユビキチンリガーゼを直接阻害することを証明した。すなわち、MAC、PDTCいずれもアンチオキシダントとして細胞内に発生した活性酸素を消去することにより、NFκB活性化を抑制しているわけではないことが明らかになった。さらに、テトラサイクリン誘導発現システムを利用して、細胞内にdominant negative型、constitutively active型のRacを誘導発現させることにより、NADPH oxidase活性を変動させて細胞内の活性酸素レベルをコントロールしたところ、産生された活性酸素はNF-κB活性化を導かず、むしろ、NF-κBの活性化に抑制的に働いている可能性が示された。以上の結果より、活性酸素は、NF-κBの活性化に必須なセカンドメッセンジャーとして働いているわけではないことが明らかとなった。本研究成果は、アンチオキシダント作用を有する化合物を安易にNF-κB阻害薬の候補として探索することに対する警鐘と位置づけられる。
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