脳グリアにおける細胞の極性・運動と変性蛋白質の貪食・除去の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14572082
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 北村 佳久 京都薬科大学, 薬学部・病態生理学, 助教授 (60195295)
• キーワード: ミクログリア / アストロサイト / アルツハイマー病 / アミロイドβクリアランス / 低分子量GTP結合蛋白質 / アクチン重合 / 形態変化 / ファゴサイトーシス

研究概要

アルツハイマー病(AD)の病理所見として多数の老人斑の形成、そしてその周辺への脳内免疫担当細胞であるミクログリアの集積が挙げられる。老人斑の主要構成成分であるアミロイドβ蛋白質(Aβ)は生理的条件下でも産生されており、産生と分解・代謝(クリアランス)のバランスが保たれなくなることにより、蓄積すると考えられている。そのため、ADの治療あるいは予防の観点からもAβクリアランスのメカニズムを解明することは重要な課題である。本研究では、老人斑におけるミクログリアの機能を解析する目的で、純粋ミクログリアにおけるAβ貪食メカニズムについて解析した。まず、ラットミクログリアにおけるAβの取込みについて免疫細胞化学的に検討した。ミクログリアへのAβ1-42ペプチド(Aβ42)処置1分後ではAβがミクログリア細胞膜に存在することが認められ、その後経時的な細胞質への移行が認められた。次に、このAβ貪食過程においてみられるミクログリアの形態変化について検討を行った。細胞骨格系の再構築を司る低分子量GTP結合蛋白質Rhoファミリーおよびそのエフェクター分子の局在を調べた結果、Aβ処置後N-WASP、WISH、はF-actinとは細胞内局在が異なるが、WAVE、Rac1はF-actinと共存する場所が多かった。このことから、ミクログリアにおけるAβ貪食過程に、WAVEおよびRac1が関与している可能性が考えられる。以上の結果から、ミクログリアはRac1/WAVEを介したアクチン重合を経てAβを貪食し、Aβ除去作用を持つことが示唆された。今後、ミクログリアをターゲットとした新たなADの治療戦略が登場することが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Kazuyuki Takata et al.: "Role of high mobility group protein-1 (HMG-1) in amyloid-β homeostasis."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 301・3. 699-703 (2003)
• [文献書誌] Kazuyuki Takata et al.: "Possible involvement of small oligomers of peptides in 15-deoxy-Δ^<12,14> prostaglandin J_2-sensitive microglial activation."Journal of Pharmacological Sciences. 91・4. 330-333 (2003)
• [文献書誌] Kazuyuki Takata et al.: "Heat shock protein-90-induced microglial clearance of exogenous amyloid-β1-42 in rat hippocampus in vivo."Neuroscience Letters. 344・2. 87-90 (2003)
• [文献書誌] Yoshihisa Kitamura et al.: "Involvement of WAVE and Rac1 in the phagocytosis of amyloid-β(1-42) in rat microglia."Journal of Pharmacological Sciences. 92・2. 115-123 (2003)
• [文献書誌] Yoshihisa Kitamura et al.: "Possible involvement of Wiskott-Aldrich syndrome protein family in aberrant neuronal sprouting in Alzheimer's Disease."Neuroscience Letters. 346・3. 149-152 (2003)