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アルツハイマー病の発症メカニズムとして、βアミロイド蛋白(AβP)の神経毒性が注目されているが、その機構の詳細は未だ不明である。本研究ではこれまでにAβPがGT1-7細胞の膜に結合してチャネル(pore)を形成し、細胞内カルシウムイオンのホメオスタシス異常を引き起こすことによって細胞死を起こすことを明らかにしている。またAβPのみならず、プリオン蛋白断片ペプチド、ヒト膵臓アミロイドペプチド、αシヌクレイン断片ペプチドなど、それぞれプリオン病、2型糖尿病、パーキンソン病で異常に蓄積し発症に関与すると考えられている他のアミロイド形成ペプチドでも、同様に細胞内カルシウムィオンのホメオスタシスの異常が生じることを明らかにしている。本年度はさらに、培養海馬神経細胞でも同様な細胞内カルシウム流入が生じることを見いだした。この細胞内カルシウム流入に影響する因子として、膜脂質と金属に注目し、その影響を検討している。その過程で、レスベラトールなどの植物成分がAβPによる細胞内カルシウム流入に影響するという結果を得ている。また、プリオン蛋白についてさらに詳しく、種々の部分ペプチドを用いて検討した。さらに、鉄や亜鉛などの神経系に対する作用について検討を行い、中でも、アルツハイマー病の危険因子であるアルミニウムが海馬神経細胞の細胞死を引き起こすことを見いだした。さらにアルミニウムの毒性は脳由来神経栄養因子(BDNF)によって阻害され、アルミニウムは細胞内カルシウムホメオスタシスの異常を引き起こすことも明らかになった(論文投稿中)。BDNFはアルツハイマー病脳で減少していることを考えると、今回の結果は発症のメカニズムに関連している可能性が考えられる。今後、この系を用いて、アルツハイマー病の予防薬につながる物質のスクリーニングを行う予定である。
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