研究課題
基盤研究(C)
本研究の目的はヒ素発癌において重要な因子と考えられる無機ヒ素の中間代謝産物である3価ジメチルヒ素ならびに最終代謝産物であるジメチルヒ素フリーラジカルの酸化ストレス誘発能を比較することでヒ素発癌機構の一部を明らかにすることにある。3価ジメチルヒ素による酸化ストレス誘発について8-oxo-2'-deoxyguanosineおよびチミングリコールなどの核酸塩基酸化体の生成機構に関して検討した結果、3価ジメチルヒ素は、ヒドロキシラジカルの生成よりはむしろ、酸素分子と反応することによりジメチルヒ素過酸化体(イオン)の生成を介して酸化ストレスを誘発する可能性が示唆され、さらに、3価ジメチルヒ素を介して生ずる酸化ストレスは肺ならびに皮膚に対する発癌プロモーション過程で重要な役割を演じていることをマウスを用いた検討から明らかにした。これらの現象は慢性ヒ素中毒患者由来の皮膚病変組織を用いた検討においても示唆されたことから、ヒトに対するヒ素発癌プロセスでも、無機ヒ素のメチル化代謝が重要な役割を演じている可能性が推定された。一方、マウス末梢血を用いた小核試験から、無機ヒ素の主要代謝物であるジメチルアルシン酸はそれ自身には小核形成能は無く、その還元代謝過程で生ずる3価ジメチルヒ素ならびにジメチルアルシンに起因する可能性を明らかにした。さらに、詳細な検討を加えた結果、3価ジメチルヒ素にも小核形成能は無く、さらなる還元代謝物であるジメチルアルシンが酸素分子と反応し生ずるジメチルヒ素フリーラジカルにより小核形成が誘発される可能性を明らかにした。また、3価ジメチルヒ素の酵素的2電子還元により、ジメチルヒ素フリーラジカルが生ずることも見いだし、生体におけるこれらラジカルの生成と発癌性(発癌イニシエーション)との関連が示唆された。
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