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今年度は過酸化物・ヘム化合物複合体の関与による、神経毒性を有する抗精神病薬ハロペリドール(HP)由来カチオン性活性代謝物(HPP_+)の生成反応系について、以下の項目について検討した。1)HP由来HPP_+、HPの脱水化合物HPTP由来HPP_+、MPTP由来MPP_+生成反応:いずれもphenylpyridine化学構造を有するものについて、ヘモグロビン・過酸化物によるカチオン性代謝物生成活性を比較した。その結果、HPP_+生成はMPP_+生成に比べて有意に高く、ピリジン環窒素部分と結合しているアルキル基の長さにより、そのカチオン性代謝物生成が異なることを明らかにした。2)ヘム鉄以外の金属錯体と過酸化物によるカチオン性代謝物生成:配位子として亜鉛を組み込んだポルフィリン化合物錯体を用いてカチオン性代謝物生成反応を検討した。その結果、鉄を含有するポルフィリン化合物錯体に比べて亜鉛含有錯体の方が有意に高いことが明らかとなった。また、金属を配意していないポルフィリン骨格だけでは、この酸化反応は進行しないことも明らかにした。3)脳、肝および血液試料を用いたカチオン性代謝物生成:いずれの試料においても、過酸化物・ヘム化合物複合体によりHP由来HPP_+、HPの脱水化合物HPTP由来HPP_+、MPTP由来MPP_+生成反応が観察された。また、これらの試料を加熱すると、その生成は観察されなかった。
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