理論と実践に基づいた連鎖不平衡マッピング法の確立と疾患遺伝子同定への応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14572141
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中島 敏晶 東京大学, 医科学研究所, 寄付研究部門教員 (50307956)
• 研究分担者: 井ノ上 逸朗 東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (00192500)
• キーワード: 連鎖不平衡マッピング / 疾患感受性遺伝子 / アンギオテンシノーゲン遺伝子

研究概要

本研究では疾患感受性遺伝子解明に不可欠な連鎖不平衡マッピング法を、より実践的な方法論として確立するために、ヒト遺伝子における(特に日本人での)連鎖不平衡の成り立ちを理解する。日本人18人、西洋人18人の塩基配列を詳細に比較する事により、44個のSNPからなるアンギオテンシノーゲン遺伝子のSNPマップを作成した。さらに77人の日本人、88人の西洋人の集団サンプルを用い、44個のSNPの遺伝子型を決定することにより、日本人と西洋人における連鎖不平衡の構造を詳細に解析した。両集団サンプルにおいてSNP間の距離が大きくなるにつれて連鎖不平衡の関係が弱<なる傾向が認められ、日本人に比べ西洋人サンプル集団で連鎖不平衡が保たれている傾向が認められた。しかし、SNP間の距離と連鎖不平衡の関係は、SNP間の距離が小さくても連鎖不平衡が認められない場合や、逆に非常に距離が離れていても強い連鎖不平衡の関係が認められ、連鎖不平衡の強さは単純にSMP間の距離により規定されるものではないことが示された。従来のゲノムワイド連鎖不平衡マッピングは"連鎖不平衡の強さは単純にSNP間の距離により規定されるものである"との仮説の基に成立しており、本研究の結果により疾患感受性遺伝子同定戦略については大きな見直しが必要であることが示された。今後はヒトゲノムにおける連鎖不平衡ブロックおよびハプロタイプ解析を行うことが、疾患感受性遺伝子解明に不可欠であることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima T, et al.: "Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensinogen gene in two populations"Am J Hum Genet. 70. 108-1023 (2002)
• [文献書誌] Nakajima T, et al.: "Molecular cloning and functional analysis of a factor that binds to the proximal promoter of human angiotensinogen"J Hum Genet. 47. 7-13 (2002)
• [文献書誌] Furushima K, Nakajima T, et al.: "Large-scale screening for candidate genes of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine"J Bone Miner Res. 17. 128-137 (2002)
• [文献書誌] Kobayashi Y, Nakajima T, et al.: "Molecular modeling of the dimeric structure of human lipoprotein lipase and functional studies of the carboxyl-terminal domain"Eur J Biochem. 269. 4701-4710 (2002)
• [文献書誌] Ohmori H, Nakajima T, et al.: "Linkage and association analyses of the osteoprotegerin gene locus with human osteoporosis"J Hum Genet. 47. 400-406 (2002)
• [文献書誌] Onda H, Nakajima T et al.: "Genomewide-linkage and haplotype-association studies map intracranial aneurysm to chromosome 7q11"Am J Hum Genet. 69. 804-819 (2001)