| 研究課題/領域番号 |
14572166
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
越前 宏俊 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00191924)
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| 研究分担者 |
大西 明弘 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (00194225)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| キーワード | クラリスロマイシン / シトクロームP450 / ヘリコバクターピロリ菌 / 薬物相互作用 / ランソプラゾール / コルチゾール / 部分代謝クリアランス / 6β水酸化コルチゾール |
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| 研究概要 |
標準的なヘリコバクターピロリ(HP)菌除菌療法はプロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用であるが、抗HP作用の中心であるクラリスロマイシン(CAM)は、シトクロムP450(CYP)3A4分子種の代謝活性を阻害することが知られており、多くのCYP3A4基質薬物との薬物相互作用が報告されている。この薬物相互作用機構をin vitro実験系とHP菌除菌療法施行中の患者で検討した。ヒト肝ミクロゾーム実験系を用いた検討では、CAMはCYP3A4選択的な阻害作用を有するものの、その阻害作用は弱く、治療量のCAMで得られるヒトの血漿中薬物濃度においては、わずか5%内外のCYP3A4活性阻害の影響しか示さないことが判明した。一方、HP除菌療法に標準的に用いられる投与量(400-800mg/day)と投与期間(1週間)で、CYP3A4活性の指標である内因性コルチゾールの6β位水酸化体への代謝クリアランス(CLm_<6・OHC>)が50%程度低下した。この矛盾は、ヒト肝ミクロゾーム実験系における競合的な酵素阻害では評価できない、薬物代謝酵素に対するmechanism-based阻害によるものであることを明らかにした。その結果、CAMは、時間依存的および濃度依存的なmechanism-based機構のCYP3A4阻害作用を有しており、種々の仮定をおいてin vitroからin vivoへの阻害強度の予測を行うと、ほぼin vivoでの阻害強度が予測できた。以上の結果から、標準的なピロリ菌除菌療法に用いられる投与量でのCAMは、肝薬物代謝酵素CYP3Aを有意に阻害するが、その機構はいわゆるmechanism-based阻害機構であり、その強度予測には、通常の基質競合に基づく検討のみならず、mechanism-based阻害の検討が必要であることが明らかとなった。
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